7-增殖、凋亡、血管生成与肿瘤.pptVIP

?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 血管生成——肿瘤增殖和转移关键步骤 微血管密度(micro vessel density, MVD)与肿瘤恶性表型密切相关 新生血管为肿瘤细胞提供转移通道 血管壁结构不完整 加快淋巴回流 MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标 Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky Normal Tumor Red: 内皮细胞 Green： 基底细胞 （周皮细胞） 肿瘤血管与正常血管的差异 Angiogenic process Angiogenesis: A Balanced Process Activators VEGF bFGF Angiopoietin MMPs COX-2 Integrins Nitric oxide Androgens and estrogens TGF-? Others Inhibitors Angiostatin Endostatin INF-?,?, and ? Platelet factor 4 fragment SPARC fragment Thrombospondin-1 TIMPS Vasostatin Tumstatin Canstatin Others SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine （一）促血管生成因子 血管内皮细胞生长因子(VEGF) 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 血管生成素(Angiopoietin) 其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-?、 HGF等 ?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 155个氨基酸，18Kd 诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化 影响内皮细胞迁移，促进管腔形成 刺激内皮细胞分泌胶原酶 脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标 血管生成素Angiopoietin 4个成员：Ang1-4 2种受体：Tie-1和Tie-2(TEK) 在血管重建和稳定中起关键作用 VEGF、Ang-1、Ang-2决定血管形成方向 高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 ?血管增生 高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 ?血管成熟 低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 ?血管退化 增殖和形成原始管腔 Ang-1稳定毛细管 VEGF Ang-1 Ang-2 VEGFR Ang receptor VEGF ?血管崩裂 Ang-1?，Ang-2? 管腔失去稳定 VEGF Ang-1 Ang-2 VEGF （二）血管生成抑制因子 血管抑素 内皮抑素 其他：TIMP、PF-4、IL-12、 TSP-1等 血管抑素（angiostatin） 纤溶酶原水解产物，38kD（350aa） Kringle 区是关键结构 纤溶酶原结构 Angiostatin K1–4 Angiostatin4:5 K: Kringle 作 用 机 制 抑制ATP 合成酶活性 抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖 抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 诱导内皮细胞凋亡 抑制血管生成素的产生 内皮抑素（Endostatin） 胶原XⅧ C末端酶切产物 20kD, 184个氨基酸 作用机制： 抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移 抑制内皮细胞增殖 Nucleolin 内皮抑素是一个多靶点的内源性血管生成抑制因子 Events in Tumorigenesis Events in Tumorigenesis * * 影响细胞周期的细胞外因素：G1期存在一个“限定点”（restriction point），决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。 * RIP：renal i