6-肿瘤遗传课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * 硕士研究生《肿瘤学研究进展》 肿 瘤 遗 传 关新元 2017年9月22日 肿瘤与遗传的关系 肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是由于遗传物质的改变（包括表观遗传学的改变）而引起的。 Hu et al., Oncogene, 2004 根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。 绝大多数的恶性肿瘤（95%）是散发性肿瘤。目前所确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及结直肠癌 。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传倾向。 Hereditary mutation of driver genes Driver gene mutation caused by DNA replicative error (random) Environmental factor induced driver gene mutation Tomasetti, Li, Vogelstein: Science 2017;355:1330. 遗传物质的改变 1、癌基因的激活 1）癌基因的DNA拷贝扩增 2）癌基因的基因转录调控的异常改变 3）癌基因的DNA甲基化、乙酰化、组蛋白的异常改变 4）癌基因转录后调控失常（miRNA和lncRNA调控异常） 5）癌基因突变 基因拷贝扩增（hsr） Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001 基因拷贝扩增（DM） Hu et al., Int. J. Cancer, 2004 基因拷贝扩增引起癌基因表达增高 遗传物质的改变 2、抑癌基因的失活 1）抑癌基因的突变 2）抑癌基因的缺失 3）抑癌基因启动子甲基化关闭基因表达 4）抑癌基因的DNA去乙酰化或组蛋白的异常改变 5）癌基因转录后调控失常（miRNA和lncRNA调控异常） Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH Fu et al. Cancer Research 2007 Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region 遗传性癌综合症 视网膜母细胞瘤（RB） 1971年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出了“两次击中理论”。1978年，Yunis 根据13q14区带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。 着色性干皮病（XP） XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其发病相关的基因（XPA、XPB等）已被克隆。 Wilms瘤 是因为11号染色体（11p13）上的WT1基因突变导致的。 家族性腺瘤性息肉病（FAP） 一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治疗，部分腺瘤会恶变。1987年，Bodmer等通过遗传连锁分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。 另外，MUTYH基因突变也可以引起FAP。 林奇（ Lynch ）综合症 或称遗传性非息肉状结直肠癌，50岁之前患结直肠癌和其他一些肿瘤的风险高。其发病与MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM等基因突变有关。 病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的HNPCC相关的基因。 家族性乳腺癌和卵巢癌 大约5-10%的乳腺癌和卵巢癌可能与遗传到突变基因（BRCA1和BRCA2）而导致的。 携带突变的BRCA1基因的女性有50-80%的机会得乳腺癌。携带突变的BRCA1或BRCA2基因的人有20-65%得卵巢癌。 家族性乳腺癌和卵巢癌的遗传检测 哪些人可以做BRCA1或BRCA2基因突变检测？ 1）2-3个家庭成员证实患上乳腺癌 2）1个直系家人在40-50岁前患上乳腺癌 3）1个直系家人证实患上卵巢癌 4）1个家庭成员在40岁前患上乳腺癌 5）1个男性家庭成员证实患上乳腺癌 基因突变检测的利