泛素化途径与人体免疫系统调节-生命奥秘.PDF

生命奥秘 二、泛素化途径与人体免疫系统调节 蛋白质泛素化修饰过程在人体免疫系统调节过程中也起到了关键性的作用。与磷酸化修饰 过程一样，泛素化修饰过程也是一种可逆的共价修饰过程，它能够调节被修饰蛋白的稳定性、 功能活性状态以及细胞内定位等情况。因此，泛素化修饰作用也在人体免疫系统的发育以及免 疫反应的各个阶段，比如免疫反应的起始、发展和结束等过程中发挥了重要作用。最近的研究 结果显示，有好几种泛素连接酶都参与了防止免疫系统攻击自体组织的过程。这些泛素连接酶 的功能失调都与自身免疫性疾病有关。 一个安全、有效的机体免疫系统应该是能够在有效的清除或限制各种入侵机体的病原微 生物的同时又不会对自身组织发动攻击。要达到这一目标就必须对免疫系统进行非常精细的调 控。作为生物体内非常重要的一种调控手段——泛素化修饰途径，毫无疑问地也在免疫系统调 控过程中起到了重要作用。早期对这一课题的研究主要都集中在NF- κB途径上。最近几年的研 究发现，泛素化修饰途径能够通过好几条信号通路激活NF- κB途径，它在NF- κB激活过程中起 到了调控中枢的作用。NF- κB途径在先天免疫和获得性免疫中都起到了关键性作用，因此我们 也开始逐渐认识到泛素化修饰途径对于免疫系统的调控作用。 泛素蛋白是一个由76个氨基酸残基组成的非常保守的多肽，它能在E 1、E2 、E3酶等一 系列酶促反应催化下与细胞内靶蛋白上的一个或多个赖氨酸残基发生共价连接。泛素蛋白本 身也含有7个赖氨酸残基，因此它们之间也可以通过这些位点互相连接，形成多泛素蛋白链 （polyubiquitin chain ）。目前研究显示，如果多泛素蛋白链与被修饰蛋白上的第48位赖氨酸残 基相连，会介导靶蛋白进入蛋白酶体而被降解；如果与被修饰蛋白上其它位点，比如第63位赖 氨酸残基相连，则靶蛋白可以发挥信号通路功能而不会被降解。此外，还有一些蛋白质，比如 组蛋白H2A和H2B等经单泛素蛋白修饰后也可以发挥调控作用而不会被降解。 与磷酸化修饰途径一样，泛素化修饰途径也是可逆的，即可以通过去泛素化酶 （DUB ）将 泛素蛋白修饰物去除掉，这种可逆的修饰途径就非常适合作为免疫系统的调控机制。靶蛋白经 泛素化途径修饰之后，连接在靶蛋白上的泛素蛋白单体或多聚体可以被各种泛素蛋白结合结构 域 （UBD ）所识别和结合。人类蛋白质组中含有两种E1酶、50种E2酶、600种E3酶、90种DUB 酶和20种UBD，这说明泛素修饰途径在细胞调控中起到了多么重要的作用。E3酶是泛素修饰 途径中决定底物特异性的关键酶，它可以分为两大类，即含有HECT结构域的E3酶和其它含有 RING结构域或RING样结构域 （比如U-box或PHD结构域）的E3酶。这两种E3酶都在免疫调控 过程中起到了关键性的作用。 本文将主要介绍泛素修饰系统在NF- κB途径中的调控作用，还将向读者介绍最近泛素修饰 系统在先天免疫及获得性免疫中的相关研究进展。在文章最后，还将介绍几种能阻止自身免疫 性疾病发生的泛素连接酶。由于文章篇幅所限，我们没有在本文中详细介绍泛素修饰途径在抗 原呈递 （antigen presentation ）过程中的作用、病原体 “绑架” （hij acking ）泛素修饰途径以 及逃避机体免疫系统的机制。读者可以参阅相关综述，了解更多上述两个方面的信息。 1414 1.泛素修饰途径与NF- κB信号通路的关系 NF- κB信号通路发现至今已经20年了。该通路参与了许多生理过程，比如炎症反应、免疫 反应以及细胞存活等等。NF- κB信号通路也是我们研究细胞信号通路非常好的一个模型，因为 它的活性是受到非常精细的调控