第九章激对素类药物2010.ppt

第九章 激素类药物 第一节 激素类药物药学基础 盾叶薯蓣是薯蓣科薯蓣属（Dioscrea.L）多年生草本植物，是世界上薯蓣皂苷元含量最高的种。被《中华人民共和国药典》(2000版)收载，其根茎中薯蓣皂苷元（disogenin）(俗称皂素) 的含量为1.1﹪～16.15﹪，是合成甾体激素类（steroid hormone）药物和甾体避孕药（steroid prophylactic）的重要医药化工原料。 第二节 甾体激素类药物 一、雌激素(Estrogens)  即卵胞激素，为动物卵胞产生的一类激素。与孕激素一起完成性周期，妊娠和授乳等作用，临床用于缺乏症、性周期障碍、避孕和癌症的治疗。 结构改造 活性已经足够，改造的目的是使用方便，如能口服，长效，或其他专一用途。 1. 甾体的结构改造 雄性激素具备蛋白质同化作用，即促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解代谢，使得雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。 早期，给公鸡的生殖腺切除，公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣等都发生了改变，给以睾丸提取物之后可以促进鸡冠的生长。 1889年法国的生理学家发现，服用睾丸提取物之后，可以精力充沛，工作效力提高。中草药中动物生殖器入药也很常见。 1931年，Butenandt 从15吨男性尿中提取得15mg雄性酮( Andro-sterone，)。 1935年David从公牛睾丸中分离出睾丸素(Testosterone，睾酮), 其活性更强，约为前者的6-10倍。前者为后者的代谢物。 1927年至1953年，从肾上腺提取物中分离得到40多个化合物 ：  强甲烯龙是2-位取代的甲睾酮，它的同化活性是母体的3倍多，而雄激素活性仅为1/2。 将强甲烯龙用水合肼环合得司坦唑醇，其同化活性为甲睾酮的30倍。 19-去甲睾酮，为19-位脱去甲基的雄激素，其同化活性与丙酸睾酮相同，但其雄激素活性要低得多。 将19-去甲睾酮17β-羟基用苯丙酸酯化，得苯丙酸诺龙，是可以肌注给药的同化激素。 雄激素类药物构效关系 5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，3-酮和3α-OH的引入能增加雄激素的活性，17β-OH对雄激素至关重要。 当在2-位引入羟亚甲基或者在19-位去甲基，可增加同化激素作用，降低雄激素作用。 3、抗雄激素类药物 抗雄激素有2种类型，即阻断雄激素受体的药物和雄激素生物合成抑制剂。 （1） 阻断雄激素受体的药物 该类药物能与二氢睾酮竞争性与雄激素受体结合，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的生理作用。这些化合物临床用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和肿瘤形成。氟他胺是有效的非甾抗雄激素。 （2）雄激素生物合成抑制剂 5α-还原酶可以将睾酮转化成最强的内源性雄激素二氢睾酮，选择性抑制5α-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中二氢睾酮的浓度，减小雄性激素的作用。非那雄胺是很强的5α-还原酶的抑制剂，用于治疗良性前列腺增生。 三、孕激素与抗孕激素 天然孕激素是黄体酮，于1934年从孕尿中分离得到。黄体酮是皮质激素、雌激素和雄激素的前体，具有维持动物妊娠的作用。 1. 孕酮类孕激素 己酸孕酮是黄体酮17α-OH的己酸酯，经注射给药，作用持续时间较长，用于治疗先天黄体酮不足，可作为长效避孕药。 甲地孕酮是强效口服孕激素，它以17α-OH形成的乙酸酯为基础，在6-位引入取代基或着双键以阻止药物代谢，使孕激素活性得到提高。 2. 19-去甲睾酮类孕激素 在研究睾丸酮的17α-烷基衍生物时，发现17α-位引入乙炔基后，得到的妊娠素雄激素活性下降，作为孕激素口服活性比黄体酮强15倍，且口服有效。 妊娠素结构中去掉19位甲基后为炔诺酮，炔诺酮的活性比妊娠素又高5倍，它们的结构中没有经典的孕甾烷基本结构，是一类新型的孕激素药物。 3、抗孕激素 抗孕激素也称为孕激素拮抗剂，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。 第一个抗孕激素为米非司酮，在20世纪90年代初由法国Roussel Uclaf药厂首先合成，故称RU39486，简称RU486。它在甾环11-位引入了二甲胺苯基，增加了与孕激素受体的亲和力，提高了稳定性，与前列腺素合用用于抗早孕，完全流产率高，副作用小，是最佳的终止早孕的方法，但该药有抗糖皮质激素活性。 四、肾上腺皮质激素 柯兴氏综合征(Cushings syndrome)： 又译柯兴氏综合征。因肾上腺皮质分泌过量的皮质醇引起的症候群。又称皮质醇增多症。典型表现有：脸如满月，红润多脂；躯干肥胖,四肢瘦小；皮肤菲薄,多有紫纹;高血压,低血钾等。本病由美国著名神经外科医生H.库兴于1912年首先描述，故得名。常见的病因是