胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢.pptVIP

请批评指正！ 四、结语 请批评指正！ 3.1 FXR抑制胆汁酸合成及机制 四、FXR调节胆汁 酸代谢的机制 4、FXR调节胆汁酸代谢的机制 FXR就是通过激活或者抑制胆汁酸代谢所必须的合成、摄取、分泌的蛋白质的表达，从而在整体上调节胆汁酸代谢。 3.1 抑制胆汁酸的合成及机制 胆固醇 胆酸、鹅脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 经典途径 替代途径 CYP7A1 CYP27A 3.2.2促进胆汁酸肠道重吸收及机制 IBABP和FXR之间也是相互作用的，胆汁酸借助I-BABP进入肠道细胞激活肠道细胞中FXR，FXR又可上调I-BABP，使IBABP提高结合肠腔胆汁酸的能力，促进胆汁酸的重吸收，可以限制小肠细胞中胆汁酸的浓度，从而减少胆汁酸的毒性作用对肠道的损害 FXR IBABP 小异二聚体SHP：能与核受体形成二聚体并制其活性。 肝受体同源物（LRH-1） 肝脏核因子（HNF4α） 与正常对照者相比,原 发性胆汁性肝硬化患者 肝脏 OSTα/β mRNA 分别上升了3 倍和32倍, 研究发现 OSTα/β的 mRNA的升高依赖FXR 的作用 Boyer Renner 以女性非肥胖胆结石患 者为研究对象的实验结 果也表明：FXR的表达 降低将伴随着回肠组织 OSTα和 OSTβ的表达 也降低 3.2.1 OSTα/OSTβ 3.2 介导胆汁酸肠肝循环及机制 3.2.1.1 FXR介导胆汁酸分泌 3.2.1 介导胆汁酸分泌及机制  3.2.1促进胆汁酸分泌及机制胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程  OSTα/OSTβ: 杂二聚体有机溶质转运体 MDR3 ：多药耐药蛋白 MPR2 多药耐药相关蛋白 BSEP:胆盐输出泵 * * * * * 在鼠的研究上发现，小肠中的FXR激活可以增强成纤维细胞生长因子15（FGF-15)的转录和分泌。 Gutierre等（2006） 3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制 肠道中FXR激活后，直接与FGF的反应元件结合，增加肠道FGF的表达和分泌，通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，激活JNK途径抑制CYP7A1的表达。 Inagaki等（2007） 推测：FXR还可能通过FGF途径抑制胆汁酸合成酶的表达。 3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制 CYP7A1、CYP27A1 胆汁酸 肠道FXR 胆汁酸 FGF 胆固醇 FGFR4 FGF JNK途径 肝脏 肠道 血液 可能的机制二： 3、FXR与胆汁酸代谢 3.2.1对胆汁酸肝脏分泌载体的作用及机制 3.2.2对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制 3.2.3对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制 FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制 3.2 胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程 FXR MDR3 多药耐药蛋白 转运磷脂，形成包含胆汁酸混合微团，可排出体内多余胆汁. BABP 胆盐输出泵 分泌单价胆汁酸盐 OSTα/OSTβ 杂二聚体有机溶质转运体 钠离子非依赖性胆盐转运载体，参与胆汁酸的分泌 3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用 资料来源 试验模型 试验内容 Yu(2002) 人肝细胞 和HepG2 加入内源性 FXR激动剂CDCA3h后发现 BSEP的 mRNA水平出现升高，且 CDCA与 BSEP的mRNA水平呈时间及剂量依赖关系。添加50微摩尔的CDCA时，BSEP的mRNA量最大。 黄健容(2006) 妊娠妇女 FXR、BSEP也表达与胎盘，且母体血清胆酸浓度增加可以激活胎盘FXR并诱导BSEP的表达，产生的BSEP可加速胎儿血胆酸向母体侧的转运，维持胎儿正常血胆酸水平。 Plass（2002） HepG2细胞 发现FXR过量表达可以促进BSEP表达，并且当FXR结合位点IR-1突变能强烈的抑制FXR对BSEP表达的诱导作用。 提示：FXR可诱导BSEP表达，而且FXR对激活BSEP的转录至关重要。 3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用 BSEP Huang等（2003）在原代培养的人肝细胞的研究中发现： MDR3启动 子末梢发现 FXR反应 元件IR-1， 当该序列被 删除或发生 突变时,FXR 介导的MDR3 启动子激活 就消失。 MDR3的mRNA