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1 化学药品制剂制备工艺放大研究与工艺验证（固体制剂示例） 主要内容Main Content 第一部分：实验室研究 Lab Stage 第二部分：工艺放大研究 Scale-up 第三部分：工艺验证 Process Validation 第四部分：FDA检查 FDA lnspection 第五部分：清洗监测和研发报告cleaning monitot＆Development Report 　　　 第一部分 PART 1 实验室研究 Lab Stage 几个概念的含义 实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。 工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。 BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少 100,000制剂单位。 工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的 批次，批量由设备和市场确定。 固体制剂研发至上市的几个阶段 实验室处方工艺研究 －通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定 　　　　处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。 中试工艺放大研究 －确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合 　　　　性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方 　　　　工艺。 中试临床样品生产 －根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全 　　　　过程符合GMP要求。 工艺验证与上市 －通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出 　　　　符合预定质量标准和质量特性的产品。 固体制剂实验室研究的主要内容 ★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究 --粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。 ★ 原研药的获取与分析 ★ 撰写综述报告 ★原辅料相容性研究 ★处方工艺研究与发展 ★溶出曲线和有关物质的研究 ★其它影响质量关键因素的研究 --如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。 ★初步的稳定性实验（包装材料和筛选） 资料查阅 原研药说明书信息 ★ 了解原研药规格、确定仿制药规格。 ★ 了解API性状和溶解性。 ★ 了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制 药辅料和工艺的选择提供参考。 ★ 了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为 仿制药研发提供参考。 ★ 了解药物生物学性质。 ★ 其它信息。 资料查阅 API信息 外形，堆密度，可压缩性，粒度 晶型 盐型 溶解性（不同PH，不同溶剂是） 吸湿性 降解特性及降解途径 贮存条件 原研药分析 片重、硬度、脆碎度、崩解时限 尺寸、颜色 溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响） 有关物质 规格翻倍的片剂片重是否翻倍？ 规格不成倍的片剂片重是否相等？ 原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？ 初始处方的形成 充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。 1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求） 2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定） 3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。 4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。 5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣） （暂不能确定的可以通过实验进一步确定） 处方与工艺发展 处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险） --对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分80%也不作评判。 片剂硬度对溶出曲线的影响 --确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段） API粒度对溶出曲线的影响 --制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量 处方与工艺发展 处方工艺的评价方法： 处方工艺应能控制有关物质的增长 --与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。 具有可生产性 --应结合工业化设备考虑