药物化学基础03-化学结构与药理活性.pptVIP

水解反应常用来设计前药 (八) 乙酰化反应 磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化 (九) 甲基化反应 儿茶酚胺通过儿茶酚胺转甲基酶的作用，环上间位羟基进行甲 基化而代谢转化。利用这性质，将儿茶酚胺的间位羟基改造为 羟甲基，甲基化反应受阻，药物的作用时间变长。 代谢转化的最终目的是将外来物质变为水溶性，以利 于排泄，药物经上述第I相转化后便和葡萄糖醛酸、硫 酸、氨基酸等缩合。 水杨酸和对氨基水杨酸的缩合 抗爱滋病药齐多夫定的代谢转化和缩合 降血压药氯倍特 谷胱苷肽带有巯基，可加成至药物的亲电中心： 药物代谢在药物研究中的作用 结构修饰改变代谢转化的速率 肾上腺素β受体拮抗剂美托洛尔有降低血压、减慢心率等效应， 但因甲氧基的甲基在代谢转化时很易脱除，药物作用持续不长。 增加位阻后，代谢大为减缓，药理作用便延长。 阻滞代谢转化，消炎镇痛效果更好 加速药物的代谢转化，缩短药效果 胺碘酮对肝脏、肾脏、肺脏有毒性，改进后成为短效药物 药物的理化性质 任何药物均需及时抵达作用部位，并维持一定的浓度和时间， 才能与受体结合，产生一定的药理作用，从而发挥预期的治疗 作用。 血管外给药，必须先被吸收，才能输送到全身：首先，药物必 须有一定的水溶性，才能通过体液转运；另一方面，药物必须 通过生物膜，才能进入细胞以内，这个过程称为转运。 主动转运：通过膜上的特异性载体蛋白，摄取氨基酸、糖类、 嘌呤、嘧啶等生命必需物质； 被动转运：药物分子等外源性物质由高浓度一侧扩散到低浓度一侧 生物膜的主要成分是脂质，药物必须有一定的脂溶性，才能透 过生物膜。 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程 静脉给药没有吸收问题 （1）消化道吸收：药物从肠胃道粘膜吸收，主要通过被 动转运； （2）注射部位吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织 扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细 胞进入血液循环； （3）呼吸道吸收：小分子酯溶性挥发性的药物或气体可 从肺泡上皮细胞迅速吸收； （4）皮肤和粘膜吸收：完整的皮肤吸收能力差，外用药物 主要发挥局部作用。 不同给药方式的吸收 电离度与吸收 药物的电离度对吸收有很大的影响，解离型极性大，脂溶性小， 难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，而容易通过生物膜。 强酸和强碱是高度电离物质，不易渗入组织。弱酸或弱碱在体 内部分电离，可经未电离分子形式通过生物膜。 油水分配系数 除了电离度以外，氢键形成的趋势也是支配药物水溶性的一个因素： COOH, CO, OH, NH2, NHR, NR2, NR3等增加水溶性；醚，硫醚， 卤素等增加亲脂性。 油水分配系数P定义：药物在正辛醇和水中浓度的比值 P = 脂相药物浓度 水相药物浓度 cLogP: calculated logP aLogP: analyzed logP * 第三章化学结构与药理活性 药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效 关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物 化学研究的主要内容之一。药物在体内与特定的受体 部位发生相互作用，引发出生物活性，药物的化学结 构必须与受体大分子的结构相互匹配。药物化学结构 改变会引起药理活性发生变化，药物的化学结构还决 定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布和代谢 等。因此药物的药理活性与药物的理化性质有关，与 药物结构中电子云密度有关，与药物的立体化学结构 有关。 药物在体内的过程 药物的ADMET ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性)药物 动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方 法。药物早期ADME/T性质评价方法可显著地提高药物 研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和 副作用的发生，并能指导临床合理用药。 A：Absorption ：药物从作用部位进入体循环的过程 D：Distribution ：药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程 M：Metabolism（Biotransformation）：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发 生结构转化的过程 E ：Excretion：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程 T：Toxcity：药物对机体的毒性 ADMET就是对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究。 其中ADME是药物代谢动力学（Pharmacokinetics, PK）的研究内容 药物研发早期ADMET性质研究主要以人源性或