第五章中试放大与生产德工艺规程.pptVIP

知识回顾 手性与手性药物 手性药物的制备方法 外消旋体的拆分 不对称合成和过渡金属催化的基本步骤 第五章 中试放大与生产工艺规程 第一节 中试放大 第二节 物料平衡 第三节 生产工艺规程 第一节 中试放大 一、中试放大研究方法 经验放大法 相似放大法 数学模拟放大法 1.经验放大法 经验放大法基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和大型装置的过渡。 经验放大法根据空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量（或处理的原料量）是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等。 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 优点：利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程存在的问题很难提出解决办法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。 2.相似放大法 利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。 相似放大法主要是应用相似理论进行放大，一般只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。在化学制药反应器中，化学反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似和反应相似是不可能的。 一般情况下，既要考虑反应的速度，又要考虑传递的速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用，例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。 3.数学模拟放大法 数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研究，是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的放大法，它是今后中试放大技术的发展方向。 数学模拟放大法的基础是建立数学模型。数学模型是描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式。由于化学制药反应过程的影响因素错综复杂，要用数学形式来完整地、定量地描述过程的全部真实情况是不现实的，因此首先要对过程进行合理的简化，提出物理模型，用来模拟实际的反应过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 采用数学模拟法进行工程放大，能否精确地预测大设备的行为，主要取决于数学模型的可靠性。因为简化后的模型与实际过程有不同程度的差别，所以要将模型计算的结果与中试放大或生产设备的数据进行比较，再对模型进行修正，从而提高数学模型的可靠性。对一些规律性认识得比较充分、数学模型已经成熟的反应器，可以大幅度地提高放大倍数，可以省去中试放大，而根据实验室小试数据直接进行工程放大。 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾，而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 第二节 物料平衡 物料平衡指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。 通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，即产品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排放量，水、电、蒸汽消耗量等。 这些指标与操作参数有密切关系。操作参数的最佳选择、操作人员的操作技术以及管理水平决定了这些基本指标的优劣，或者说这些基本指标的优劣是制药工艺优化程度、操作技艺和管理水平的综合反映。 一、物料平衡的理论基础 物料平衡有两种情况：一种是针对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况。另一种情况是为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料平衡，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。 物料平衡是研究某一体系内进、出物料及组成的变化情况的过程。因此进行物料平衡时，必须首先确定衡算的体系，也就是物料平衡的范围。 物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据这个定律可得到物料平衡的基本关系为： 进入反应器的物料量-流出反应器的物料量-反应器中的转化量＝反应器中的积累量 在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系