疼痛_药物成瘾及神经退行性疾病最新研究进展_北京大学神经科学研究所透视.pdf

( ) JOU NAL OF PEK ING UN IVE SITY (HEALTH SCIENCES) Vol. 41 No. 3 Jun. 2009 # 249# # 院士论坛# 疼痛药物成瘾和神经退行性疾病最新研究进展 ) ) ) 韩济生 (, 100191) [] ; ;; [] 44111 [ ] A [] 1671-167X( 2009) 03-0249-06 do :i 10. 3969/ .j issn. 1671-167X. 2009. 03. 001 北京大学神经科学研究所创建于 1998年, 系由北京医科大学神经科学研究中心( 1987年)和卫生部神 经科学重点实验室( 1993年)演变而 研究中心的前身是北京医学院针刺镇痛原理研究组( 1965年), 当 时中华人民共和国卫生部下达了比较具体的研究任务, 即阐明针刺镇痛原理1990年, 鉴于阿片滥用在中 国大地死灰复燃, 我们将针刺麻醉原理研究中发现的针刺促进中枢神经系统阿片肽生成和释放的原理, 扩大 应用于戒毒研究1993年, 随着我国快速进入老龄社会, 又将老年神经系统退行性病增加为第 3 个研究方 向, 近 10年 , 又逐渐衍生了一些新的科研方向本文首先介绍 3项主要课题近 1~ 2年的研究进展, 然后 介绍与 3项主要方向共同有关的一些基础和应用研究 1 神经科学研究所的疼痛研究始于急性痛(手术引起的疼痛), 近年 已将科研重点转入机制更为复杂的 慢性痛, 包括炎症痛神经病理痛和一部分癌症痛研究的领域从分子到神经网络直至认知水平 1. 1 炎症痛 1. 1. 1 辣椒素受体( transient receptor potentialreceptorV 1, T PV1)在炎症痛中的作用 T PV1在慢性痛中 的作用如何是我们近几年 关注的焦点之一我们先期的实验中, 在完全福氏佐剂( complete Freund. s ad- juvan,t CFA)引起的慢性炎性痛模型上观察到, CFA 大鼠的慢性炎性痛能够持续 21~ 28天, 与此同时, 背根 [ 1] 神经节(D G)和脊髓背角的 T PV1表达量也持续增高 在此基础上, 发现T PV1阻断剂能够阻断 CFA 慢性炎性痛大鼠的热痛敏和机械痛敏, 从行为药理学上证实了 T PV1参与慢性痛的机制进而发现, 在正 常时和急性痛时只表达在与痛觉相关的 D G小直径神经元上的T PV1, 在慢性痛时也表达在大中直径的 神经元上, 即出现了T PV1表达的/ 移型0, 从而为 CFA 慢性炎性痛大鼠发生的热痛敏和机械痛敏提供了解 [ 2] 释 在脊髓背角, T PV1表达的增加同样参与了慢性炎性痛的中枢敏化过程除T PV 1以外, 脊髓背角 AMPA受体的 Glu 1亚基也参与了慢性痛的中枢敏化过程; 相对而言, 它在炎性痛中的作用大于在神经病理 [ 3] 痛中的作用 1. 1. 2 两种新的蛋白激酶及其靶分子在痛觉及痛觉调制中的作用 蛋白激酶家族具有多种重要的生物学 功能我们发现, 一种新的蛋白激酶 PKD1可以直接作用于辣椒素受体的N 末端使之磷酸化, 并确定了其磷 [4] 酸化位点 此外, 证明了 PKD1一方面通过直接磷酸化辣椒素受体而加强痛敏的发生, 另一方面通过转录 后调控机制 增加辣椒素受体的含量, 使炎症热痛敏维持一 个较长时期PKD1对机械痛敏无明显的影 [ 5] 响 周期素依赖蛋白激酶 5 (Cdk5)是另一种蛋白激酶在 CFA 慢性炎症痛模型上证明, D G和脊髓背 角细胞 Cdk5的活化参与 CFA 诱导的炎症诱发的热痛敏, 而对机械痛敏无明显影响, 并发现外周及中枢 [6] Cdk5通过不同的机制参与炎症痛敏的发生 Cdk5一方面引起辣椒素受体磷酸化使其功能加强导致痛 敏, 另一方面, Cdk5可以使 D阿片受体的第二胞内环磷酸化, 导致受体功能减弱, 加强阿片耐受进一步研 v Corresponding au