嘧啶类抗肿瘤药物.pptVIP

肿瘤血管生成因子（TP酶）在人类恶性肿瘤组织内活性远远高于健康组织。 强调指出结直肠、乳腺部位健康组织与恶性组织的对比 希罗达在这些实体瘤中有广阔的应用前景 TP活性不同组织间在活化酶表达水平不同，药物可经肿瘤中独有的酶介导后选择性地在肿瘤中特异性激活转变为5-FU，因此，在肿瘤组织中的浓度远远大于正常组织和血浆。 动物实验表明药物安全性高，药物安全性评价指标： （1）LD33：33%致死量，ED50：50%有效量即半数有效量，治疗指数TI =LD50/ED50，用来估计药物的安全性，数值越大越安全。（2）安全范围（margin of safety）用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性。 蓝色部分表示希罗达的安全范围更大。 * * 替吉奥胶囊的组成 强效DPD酶抑制剂 OPRT抑制剂 吉美嘧啶 奥替拉西钾 替加氟 1 0.4 1 : : 5-FU的前药 吉美嘧啶 强效：吡啶类衍生物，抑制DPD活性较嘧啶类衍生物（如尿嘧啶）增强200倍 竞争性抑制：保证其良好的安全性 强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性 强效且竞争性抑制DPD 抑制5-FU活化所需的 乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT) 口服后 Oxo倾向于在胃肠黏膜组织中分布，所以它可以选择性的抑制胃肠中的OPRT，抑制5-Fu磷酸化转变为5-FUMP阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应，如呕吐，腹泻等。而静脉输注分布广，不能降低5-FU引起的胃肠道毒副反应。 口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响 奥替拉西钾 S-1用法及注意事项（20mg、25mg） 在日本用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。 用法：一天2次一次2粒 早晚饭后各服一次 28天为一疗效 休息14天 注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。 唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟 尿嘧啶药物 替代传统药物氟尿嘧啶药物的首选 胃癌以及其它实体瘤综合治疗的优化选择 安全性高，耐受性好 依从性佳，长期给药成为可能 替吉奥胶囊评价 增效减毒 更佳组合 双呋氟尿嘧啶 FD-1 本品也是氟尿嘧啶的潜效型衍化物。进入人体后，能逐步转化为氟尿嘧啶发挥作用，抗瘤谱与FT207相似。但本品口服后血浆、正常组织及肿瘤组织中的氟尿嘧啶水平均较FT-207为高，而且维持时间也长，为提高疗效提供了有利条件。 临床用于胃癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等。 卡莫氟 曾幼波,陈琴.抗癌新药-卡莫氟（HCFU）[J]. 海峡药学. 2003(02) 本品系氟尿嘧啶潜型衍生物，口服后从肠道迅速吸收，在体内缓缓释出氟尿嘧啶，借氟尿嘧啶的抗代谢作用而发挥抗肿瘤作用。本品口服后有效血药浓度较氟尿嘧啶静注长久。抗瘤谱广，治疗指数高，对多种实验肿瘤有较好的抗肿瘤作用。临床上对胃癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效，尤以结直肠癌的有效率较为突出。 1975年日本合成， 1978年临床试用， 1981年批准上市 不依赖肝脏 去氧氟尿苷 氟铁龙 氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌的治疗；具有一定靶向作用。 1976年合成，1989年在日本上市，1994年在我国和欧美国家注册。 卡培他滨 卡培他滨 阿糖胞苷 胞嘧啶核苷酸 小肠 肝 卡培他滨 5-DFCR 5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤 正常组织 希罗达? CyD CE 希罗达?(卡培他滨)的作用机理 胸苷磷酸化酶(TP) 1. Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81. 2. Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7. 5-DFCR 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷 5‘-DFUR 5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸 CyD 胞嘧啶脱氨酶 CE 羧酸脂酶 胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系 1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良 Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:5037–40 Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797–