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上 篇 多序列比对基础篇 第1章 生物多序列比对 1.1 生物信息学 1.1.1 生物信息学的起源 自从1990 年美国启动人类基因组计划以来，人与模式生物基因 组的测序工作进展极为迅速。迄今已完成了约40 多种生物的全基因 9 组测序工作，人基因组约3 ×10 个碱基对的测序工作也接近完成。 至2000 年6 月26 日，被誉为生命“阿波罗计划”的人类基因组计 划，经过美、英、日、法、德和中国科学家的艰苦努力，终于完成 了工作草图，这是人类科学史上又一个里程碑式的事件，它预示着 完成人类基因组计划已经指日可待。截至目前，仅登录在美国GenBank 数据库中的DNA 序列总量已超过70 亿个碱基对。在人类基因组计 划进行过程中所积累起来的技术和经验，使得其他生物基因组的测 序工作可以完成得更快捷。可以预计，今后 DNA 序列数据的增长 将更为惊人。生物学数据的积累并不仅仅表现在 DNA 序列方面， 与其同步的还有蛋白质的一级结构，即氨基酸序列的增长。此外， 迄今为止，已有10 000 多种蛋白质的空间结构以不同的分辨率被测 定。基于cDNA 序列测序所建立起来的EST 数据库，其记录已达数 百万条。在这些数据基础上派生、整理出来的数据库已达500 余个。 这一切构成了一个生物学数据的海洋。可以打一个比方来说明这些 数据的规模。有人估计，人类(包括已经去世的和仍然在世的)所说 过的话的信息总量约为5EB(1EB=1018B) ，而如今生物学数据信息总 量已接近甚至超过此数量级。这种科学数据的急速和海量积累，在 人类的科学研究历史中是空前的。 数据并不等于信息和知识，但却是信息和知识的源泉，关键在 于如何挖掘它们。与正在以指数方式增长的生物学数据相比，人类 相关知识的增长(粗略地用每年发表的生物、医学论文数来代表)却 十分缓慢。一方面是巨量的数据；另一方面是我们在医学、药物、 农业和环保等方面对新知识的渴求，这些新知识将帮助人们改善其 生存环境和提高生活质量。这就构成了一个极大的矛盾。这个矛盾 就催生了一门新兴的交叉科学，这就是生物信息学。 1.1.2 生物信息学的概念 美国人类基因组计划实施五年后的总结报告中，对生物信息学 做了以下定义：生物信息学是一门交叉科学，它包含了生物信息的 获取、处理、存储、分发、分析和解释等在内的所有方面，它综合 运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，来阐明和理解大量数 据所包含的生物学意义。生物信息学这一名词的出现仅仅是几年前 的事情，但是计算生物学这一名词的出现要早得多。鉴于这两门学 科之间并没有或难以界定严格的分界线，在这里统称为生物信息学。 它是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，同时也是21 世 纪自然科学的核心领域之一。其研究重点主要体现在基因组学 (genomics)和蛋白组学(proteomics)两方面，具体说就是从核酸和蛋白 质序列出发，分析序列中表达的结构功能的生物信息。 1.1.3 生物信息学的主要研究内容 生物信息学主要包括以下几个主要研究领域，但是限于篇幅， 这里仅列出其名称并只做简单介绍。 1. 序列比对(alignment) 基本问题是比较两个或两个以上符号序列的相似性或不相似性。 4 序列比对是生物信息学的基础，非常重要。两个序列的比对有较成熟 的动态规划算法，以及在此基础上编写的比对软件包—— BLAST 和 FASTA，可以免费下载使用。这些软件在数据库查询和搜索中有重要 的应用。有时两个序列总体并不很相似，但某些局部片断相似性很高。 Smith-Waterman 算法是解决局部比对的好算法，缺点是速度较慢。两 个以上序列的多重序列比对目前还缺乏快速而又十分有效的算法。 2. 蛋白质三级结构比对 蛋白质三级结构比对是生物信息学的重要研究领域。蛋白质的 功能由蛋白质的三级结构决定，蛋白质三维空间结构的相似性比较 是分析蛋白质结构和功能的重要手段，因此比较蛋白质的三级结构 可以了解它们之间的相互作用和进化关系。