神经母细胞瘤自然退化和诱导分化研究进展.pdfVIP

医学生 神经母细胞瘤自然退化和诱导分化的研究进展 文字表述：关键词： 神经母细胞瘤 自然退化 诱导分化 　　近20年来，神经母细胞瘤发病的分子机制的研究取得很大进展，治疗方法亦有许多改进，但临床 吸引着人们关注。神经母细胞瘤被认为是最有希望用以揭示肿瘤逆转自然过程的肿瘤，有助于最终采 取措施抑制其恶性进程。 　　1.神经母细胞瘤的自然退化 　　肿瘤的自然退化是指在极少甚至无系统治疗的情况下肿瘤自行缩小乃至消失的现象。在人类肿瘤 中，神经母细胞瘤的自然退化最多。死于其他原因的成熟胎儿或新生儿的尸检中，在显微镜下发现某 与典型神经母细胞瘤相同，只是体积微小且无转移。这种原位神经母细胞瘤的检出率比临床发现的新 生儿神经母细胞瘤高出约40倍，且3个月以上婴儿未见原位神经母细胞瘤［1］，说明部分病例在生后 数月发生了自然退化。但也有人认为原位神经母细胞瘤不是真正的肿瘤，而只是不成熟神经母细胞异 常聚集。然而，对胚胎肾上腺的观察发现［2］，在孕14～18周，神经母细胞结节聚集极似原位神经 母细胞瘤，之后分散为小的结节并分化成为嗜铬细胞。而且，发育各阶段神经母细胞的胞核直径小于 新生儿原位神经母细胞瘤的细胞核。因此支持原位神经母细胞瘤为肿瘤，而不仅是胚胎残留。少数神 特征。自然退化多发生在新生儿及婴儿期，对于国际分期中的特殊四期患儿，据推测不用化疗时可 有50％自然退化。 　　在日本、加拿大、欧洲开展的旨在发现早期病例，以改善神经母细胞瘤预后的婴儿筛查计 些病例发生了自然退化［3～5］。这部分病例可占全部筛查出病例的33％以上［6，7］。这些肿瘤具 有良好的生物学特征，因为发生了自然退化，在以后较大年龄时已不能被发现［8.9］。 ［11］等报告4例肾上腺肿物在生后12周内自然消退，观察2～5年健康良好。可惜的是这些肿物未得 发现肝上有孤立病灶，亦未手术。连续观察10周，肾上腺肿物自行缩小，肝病灶消失，患儿14个月时 显示不良生物学特性，于生后4周肝转移，尽管加强化疗仍于16周时死亡。因此他认为在缺乏预示性 指标的情况下，对不断增长的肿瘤简单观望以等待可能的自然退化是不合人道的。 　　2．神经母细胞瘤自然退化的机制 　　关于自然退化的本质，目前尚不明了。但许多现象给人启示。 　　年龄因素　自然退化多发生于新生儿及婴幼儿，与婴儿期神经母细胞瘤预后良好的现象一致。但 在儿童，神经母细胞瘤则可能转化为良性神经节细胞瘤。 　　肿物发生部位　产前诊断的神经母细胞瘤90％以上位于肾上腺，而在出生后婴儿仅为35％。对于 这个差别Ho等［14］认为有些病例在临床检查发现之前发生了自然退化。然而，6个月内婴儿筛查出 的病例数显示，退化更可能发生于肾上腺以外的神经母细胞瘤［8.9］。 　　组织学特征　在产前诊断出的神经母细胞瘤中囊性瘤比例较高（44％）。囊性瘤多见于原位神经 乎所有的囊性瘤都表现出与原位神经母细胞瘤一样的组织学特性，瘤细胞呈小集落状，有完整包膜， 而不是呈播散状。 　　分子生物学基础　在自然退化率较高的产前诊断出的神经母细胞瘤中，大多数具有良好的组织学 达，粘附分子CD44表达，DNA非整倍体等均与良好预后有关。但这些因素在自然退化中的作用尚知之 系统是肿瘤细胞增殖的重要条件。对150例神经母细胞瘤端粒酶活性测定发现［16］，在具有不良生 有2例发生残余癌成熟，该酶活性也降低。由此可见，端粒酶在自然退化过程中有一定作用。 　　3．神经母细胞瘤诱导分化的研究 　　神经母细胞瘤可以自行退化，少数表达N-myc基因的病例在极少或无系统治疗的情况下也可完全 消退或分化［17］。因此人们设想诱导神经母细胞瘤分化，逆转其恶性进程可能比直接杀伤肿瘤细胞 症方面潜力巨大，在临床使用中耐受良好，个别病例即使对放疗、化疗均无反应，用维甲酸治疗后可 长期缓解［19］。 ［20］，9-顺-维甲酸在诱导维甲酸受体表达，以及阻止神经母细胞瘤增殖和产生连续的形态学分化 方面均更有效，而且能引起细胞凋亡。 调节是维甲酸诱导分化的重要环节。与此相似，γ-干扰素在体内外实验中可下调N-myc表达，并与维 供了证据。 　　人嗜铬粒蛋白A(CHGA)基因编码一种组织特异蛋白，存在于神经内分泌系统。在神经母细胞瘤也 启动子活性方面作用不同。 纤维素(neurofibromin)可能起效应子作用［26］。 　　另外，还发现Max基因过度表达可以加强维甲酸对神经母细胞瘤的分化作用［27］。 　　总之，神经母细胞瘤分化及维甲酸诱导机制是十分复杂的，目前尚知之不多。这方面的研究进展 对临床治疗将展示美好前景。 　　参考文献 crest tumors.