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Illlll Illlll I Ill IIIIIII III I III Y31 16501 博士学位论文 Twistl通过GCMl调控人类胎盘滋养层细 胞合体化的机制研究 博士研究生：何于夏 指导老师：陈士岭教授王红梅研究员 摘要 研究背景 新生命的孕育始于卵子和精子的结合。卵子和精子的受精发生在输卵管的 壶腹部，受精卵在输卵管向子宫移动的过程中经历卵裂发育为桑椹胚。在受精 后4．5天发育为囊胚，此时已到达子宫腔，囊胚由位于内部的内细胞团和外部 的滋养外胚层组成，曰后滋养外胚层发育为胎盘，内细胞团发育为胎儿。 胎盘是一个临时性器官，但是在母体整个妊娠过程中起着举足轻重的作用。 胎儿的正常发育离不开胎盘，胎盘是联系母体与胎儿的纽带，对于母胎的健康 至关重要。胎盘的发生发育出现异常则会导致妊娠相关疾病的发生，包括子痫 前期(pre．eclampsia)、早期流产(firsttrimestermiscarriage)和胎儿发育迟缓(fetal growth restriction)，严重时可导致胎儿死亡。因此，胎盘的正常发育和其功能 的正常调控对于人类妊娠过程中胎儿的正常发育非常重要。 细胞融合是哺乳动物常见的生理过程，它参与受精、胎盘发育、骨骼肌和 骨头的发育以及免疫防御反应。在卵子和精子结合的过程中，精子穿过透明带 后继续穿过卵细胞的细胞膜，受精卵形成的这个过程发生了精子与卵细胞的融 合。在人类胎盘绒毛发育过程中，同样也存在细胞融合事件的发生。囊胚种植 入子宫后，接下来的胎盘发育开始出现胎盘绒毛。在胎盘绒毛的形成过程中， 细胞滋养层细胞主要沿着两条途径分化。侵润迁移途径：细胞滋养层细胞 (cytotrophoblast，CTB)分化为具有侵润能力的绒毛外滋养层细胞(extravillous 万方数据 中文摘要cytotrophoblast，EVT)向母体子宫发生侵润；融合途径：胎盘绒毛细胞滋养层 中文摘要 cytotrophoblast，EVT)向母体子宫发生侵润；融合途径：胎盘绒毛细胞滋养层 细胞中有一类具有增殖分化能力的细胞，这类细胞可分裂为两个细胞，其中一 个与外围的合体滋养层(syncytiotrophoblast，STB)发生融合，而另一个细胞 继续保持有丝分裂特性。在细胞滋养层细胞融合到合体滋养层的过程中，细胞 滋养层细胞不仅将其细胞核融进合体滋养层，还有胞质中的细胞器包括线粒体、 内质网、高尔基体等所有物质都进入了合体滋养层。细胞滋养层细胞不断持续 融入合体滋养层的这种特性能够让合体滋养层的表面积不断扩大，同时更新现 有的合体滋养层，使得合体滋养层中老化的部分代谢到母体血液循环中完成自 身的新陈代谢从而实现胎盘的发育和成熟。老化的内容物和凋亡的物质聚在一 起形成合体滋养层结节，这种结节将从合体滋养层排放到母体血液中从而维持 的合体滋养层稳态。这对于胎儿胎盘的新陈代谢是至关重要的。如果细胞融合 失去控制，导致合体滋养层凋亡或坏死物质大量的排到母体血液中则有可能引 起母体妊娠炎症反应过度，导致妊娠疾病如子痫前期等的发生。 胎鼎是母体与胎儿进行气体交换、供应营养物质和排除代谢产物的场所。 大约在受精后第3周末，绒毛内的中胚层分化出毛绌血管形成三级绒毛，此时 开始胎儿胎盘循环系统的建立。绒毛间隙充满了由母体子宫螺旋动脉提供的血 液，子宫螺旋动脉的向^液富含氧气及胎儿发育所需的营养物质。位于绒毛外层 的合体滋养层可与子宫螺旋动脉血直接接触，进行营养物质、代谢物和气体的 交换。同时合体滋养层还可以阻碍来自于母体病原体的进入，如抵抗李斯特细 菌等病原体。若合体滋养层结构遭到破坏，来自母体血液的病原体则可能入侵， 影响胎儿的生长与发育。胎盘同时还是一个具有代谢和内分泌功能的器官，可 合成各种激素，包括绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)、 胎盘催乳素(human placental lactogen，hPL)、雌激素、孕激素和胎盘生长因子 等。这些分子的正常合成及分泌对于胎盘的正常发育和功能的发挥以及妊娠的 维持等各个方面起着至关重要的作用。气体、营养物质在母体与胎儿的正常交 换、母体病原体进入胎儿受到的阻碍以及以上激素的正常分泌依赖于合体滋养 II 万方数据 博士学位论丈层结构的正常发育，形成良好的胎盘屏障结构，充分保证了胎儿发育的正常进 博士学位论丈 层结构的正常发育，形成良好的胎盘屏障结构，充分保证了胎儿发育的正常进 行。 上皮．间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮细胞转化 为具有活动能力、能够在细胞基质问自由移动的问质细胞的过程。EMT中最典 型的特征是E—cadherin的降低或缺失。研究发现一些转