wnt拮抗基因与id4基因甲基化及相关临床指标在骨髓增生异常综合征的预后价值血液学专业论文.docxVIP

Wnt拮抗基因与ID4基因甲基化及相关临床指标 Wnt拮抗基因与ID4基因甲基化及相关临床指标 在骨髓增生异常综合征的预后价值 中文摘要 目的：研究Wnt拮抗基因(SFRPl、2、4、5、DKK-1和DKK-3)与ID4 基因甲基化及相关临床指标在骨髓增生异常综合征(MDS)中的预后价值。 方法：采用前瞻性方法收集上海市中美联合白血病协作组2003年6月至 2007年4月确诊的MDS病例，并随访病例，了解其临床转归，分析生存率和预 后影响因素。MDS诊断及分型依据2001年WHO分型标准。采用甲基化特异性 PCR(methylation-specific PCR)的方法检测了确诊的144例MDS患者骨髓标本 中Wnt信号拮抗基因及ID4基因甲基化状态，评价其预后价值。临床指标的预 后分析包括：1)RCMD患者预后分析；2)染色体进展预后价值分析；3)MCV 预后价值分析。以死亡或是末次随访时间(2008年4月30日)作为随访终点。 中位随访时间为25．1(5．5～53．2)个月。总体生存(overall survival，OS)时间、 无自血病生存(1eukemia-free survival，LFS)时间、疾病进展时间(time to progression，TrP)作为反映MDS预后的指标。Kaplan-Meier方法估计OS、LFS 及1]下的分布。组间OS或LFS比较采用log．rank检验。将单因素分析中有意 义的因素纳入COX回归模型进行多因素分析，以明确影响OS和LFS的独立预 后因素。 结果：1．在MDS患者中，sFRPl、2、4、5及DKK-l、3均存在甲基化，甲 基化阳性率分别为sFRPI 41％、sFRP2 89．6％、sFRP4 43．1％、sFRP5 50．7％、DKK-I 44．4％、DKK．3 69．4％。72．2％患者(104例)至少存在一个Wnt拮抗基因的甲基 化。sFRPl、sFRP5及DKK-1阳性率在不同的WHO亚型存在显著差异(Po．001， P0．001．P=0．007)；sFRPl和sFRP5甲基化阳性率随着IPSS积分的增加呈增加 趋势，差异有统计学意义(P=0．038，P=O．01 1)。生存分析提示，sFRPl、sFRP4 和sFRP5甲基化阳性患者与甲基化阴性患者相比，生存时间明显缩短：sFRPl、 sFRP4和sFRP5甲基化阳性患者的中位生存时间分别为14．1个月、18．5个月和 13．2个月，而甲基化阴性患者的中位生存时间分别为31．8个月、31．7个月和31．8 个月，差异有统计学意义(P=0．001，P=o．009，P=o．015)。此外，sFRP5甲基化 个月，差异有统计学意义(P=0．001，P=o．009，P=o．015)。此外，sFRP5甲基化 阳性患者向白血病转化的风险显著高于sFRP5甲基化阴性患者(P=0．018)。依 据同一MDS患者中sFRPl、sFRP4和sFRP5甲基化的数目对MDS患者预后进 行重新分组：不存在这三个基因中任何一个基因甲基化的患者归入极低危组，只 存在三个基因中一个基因甲基化的患者归入低危组，同时存在三个基因中两个基 因甲基化的患者归入中危组，同时存在这三个基因甲基化的患者归入高危组。研 究结果提示新的分组对预测MDS患者OS(P=o．002)及LFS(P：o．048)均有 重要意义。 2．144例MDS患者中ID4基因甲基化阳性51例，占35．4％。高危WHO亚型的 患者(＆墟B．1和RAEB．2)ID4甲基化阳性率45．8％(83例中38例)显著高于 低危患者(RA，RARS，RCMD，RCMD．RS，5q．综合征，MDS．U)的21．3％(61例 中13例)(P=O．002)。同样，ID4甲基化在高危IPSS预后分组(中危．2和高危组) 中阳性率为45．7％，显著高于低危预后分组(低危和中危．1组)的26％(P=0．014)。 随着骨髓原始细胞比例的增加，ID4甲基化阳性率呈增高趋势(P=o．007)。生存 分析发现MDS患者总体中位生存时间为21．6个月，甲基化阳性组为12．2个月， 阴性组为26．9个月，差异有统计学意义(P=O．005)；同样，ID4甲基化阳性组患 者较阴性患者向急性白血病转化的风险增高(P=0．008)。多因素分析提示ID4基 因甲基化是MDS患者向急性白血病转化的独立预后因素(P：0．047，H贮2．11)。 3．(1)在285例RCMD中，骨髓原始细胞比例低于3．5％患者共252例，中位生 存时间为40．8个月，而骨髓原始细胞比例大于3．5％的患者32例，中位生存时间 为23．7个月，差异有统计学意义(P=0．001)。不同的骨髓原始细胞比例(3．5％ 为界值)对RCMD患者预