枸橼酸预处理对缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡和再灌注心律失常的影响及其分子机制研究内科学心血管病学专业论文.docxVIP

Im4籼Imllml吣l帆叭ⅢI呲帆Y31 Im4籼Imllml吣l帆叭ⅢI呲帆 Y31 1 7369 博士论文 枸橼酸预处理对缺血再灌注大鼠心肌细 胞凋亡和再灌注心律失常的影响 及其分子机制研究 摘要 背景 持续一定时间的缺血后，重新实现血流再灌注，不但没能减少缺血组织器 官的损伤，反而导致更严重的损伤，被称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion mjury，I／RI)。伴随临床工作中实现血运重建的新措施和新技术的不断发展，缺 血再灌注损伤也逐渐成为临床实践中受到广泛关注的重大课题，需要得到迫切、 有效的解决。 詹宁斯于1960年首次提及心肌缺血再灌注损伤的概念，揭示了即使实现 血流再灌注，心肌超微结构发生坏死的病理过程仍将持续，甚至出现不可逆性 的损伤，这一观点的发表逐步得到了医学界的关注和进一步证实。心肌缺血再 灌注后，缺血心肌组织细胞的超微结构、代谢、功能及电生理的损害进一步加 重，导致病情更加恶化，甚至不可逆，由此产生的病理生理过程，即为缺血再 灌注损伤。闭塞的冠状动脉实现血运重建，梗死区心肌组织恢复血流灌注后的 一段时间内，出现低血压、休克、泵功能衰竭、恶性心律失常甚至猝死等多种 并发症，导致病情不断恶化。因此，缺血再灌注损伤的发生机制及相关的防治 措施逐渐受到医学界的广泛重视，并致力于探索能有效防治I／RI发生和进展的 措施和手段。 直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intcrvention．，PPCI)是急性心肌梗死最有效的治疗手段。近几年来，PPCI治疗越来 越多，随之心肌缺血再灌注损伤(I／砒)也逐渐成为血运重建术后血流动力学异 万方数据 摘要常、泵功能衰竭、恶性心律失常甚至死亡的重要因素。据统计，有60％以上的 摘要 常、泵功能衰竭、恶性心律失常甚至死亡的重要因素。据统计，有60％以上的 急性心梗患者PCI术后出现围手术期的可逆性泵功能衰竭，因而，如何防治缺 血心肌I／RI的研究，逐渐成为心血管专业不断探索的热点。 心脏在缺血再灌注过程中会出现以下的病理生理改变：1．心肌顿抑 (myocardial stunning)。心肌组织发生了一次或数次的短暂的缺血，并没有发生 心肌的坏死，仅表现为心肌功能异常，在血流重新灌注后，心肌组织的血液灌 注已恢复正常或接正常，但缺血导致的心肌功能异常的病理现象仍在一定时间 内存在着。缺血的心肌组织接受再灌注后出现损伤改变，导致的心肌功能异常 在持续一定时间(大约3-24h)后，逐渐恢复正常状态，这种病理改变是暂时的， 可逆的。令人印象深刻的是，再灌注后心肌收缩功能异常持续的时间往往超过 缺血的时间，例如狗的心脏缺血时间为15rain，但再灌注后心肌泵功能的异常将 维持l天以上。临床上，该病理改变于心绞痛反复发作、急性心肌梗死冠状动 脉血运重建治疗后并不少见。研究发现心绞痛的患者即使通过药物干预后疼痛 与不适感消失，但检测到他的心脏异常运动有可能会持续几天。又如发生急性 心肌梗死的患者在进行溶栓治疗后，虽然堵塞的冠脉血管已经恢复血流，但患 者心脏的收缩功能并没有马上恢复到原来的水平。因此，评价溶栓或心脏手术 疗效应在再灌注后2周左右进行为宜。有研究此现象的发生机制的指出，可能 是由于缺血后线粒体的功能发生了障碍，合成的ATP数量大幅减少，无氧酵解 增加，氧自由基不断增多，激活、促进炎症反应如炎性细胞聚集以及钙超载等， 导致了心肌顿抑这一现象的发生。2．心肌冬眠(myocardial hibernating)。心肌在 各种原因下导致了缺血性损伤，随后的再灌注虽然没有导致心肌出现坏死，但 心肌犹如冬眠一样，出现代谢降低，超微结构发生重构，ATP合成能力下降， 氧合需求下降，心肌出现了功能与灌注的再分配现象，维持更为平衡的血流与 功能，此时心肌氧耗减少，收缩力降低，通过这种自我保护性调节方式，避免 进展至心肌坏死，保存尽可能多的存活心肌细胞，也是缺血心肌对再灌注损伤 的一种适应性、自我调节的保护机制。因此，冬眠心肌的特征性表现为血液灌 II 万方数据 博士论文注低下的状态下，心肌能够重新调整能量合成与代谢的平衡状态，降低心肌的 博士论文 注低下的状态下，心肌能够重新调整能量合成与代谢的平衡状态，降低心肌的 血流灌注量、减少心肌组织的氧耗量，通过类似于代偿的机制，让仍旧正常的 心肌细胞代替所有的功能。其发生机制也与线粒体合成能力下降而出现的一系 列改变有关，表现为脂肪酸合成减少，糖转化利用增加，能力储备下降。冬眠 心肌也会出现细胞的退行性变性，心肌结构变化的适应性或心肌纤维化如果长 时间维持下去，将失去恢复的能力，因此这种适应性的改变是有限度的、不完 全的。CCB(钙通道拮抗剂)、B受体阻滞剂和ACEI(血管紧