依利格鲁司特及西咪匹韦重要中间体的合成研究化学工程与技术专业论文.docxVIP

摘要依利格鲁司特及西咪匹韦重要中间体的合成研究 摘要 依利格鲁司特及西咪匹韦重要中间体的合成研究 摘要 依利格鲁司特由赛诺菲公司和它旗下的健赞公司共同研发的一 种葡萄糖脑甘脂的结构类似物。它可以抑制葡萄糖脑甘脂合成酶的活 性，从而降低患者体内溶酶体中的葡萄糖脑甘脂含量，改善患者的症 状。西咪匹韦是由杨森公司研发的一种NS3／4A蛋白酶抑制剂类的抗 丙型肝炎病毒药物，其作用机理是通过抑制NS3／4A蛋白酶的活性来 干扰HCV病毒在肝脏细胞中的复制，从而达到治疗目的。 本课题的研究工作主要包括对依利格鲁司特原有合成工艺的优 化、新合成路线的设计以及西咪匹韦重要中间体的合成工艺优化三部 分。 在依利格鲁司特的工艺优化方面，我们完成了以下工作：1．在原 有路线中间体的合成过程中，我们优化了反应条件，改善了后处理方 法，提高了部分步骤的收率；2．确定了在中间体5的合成过程中所生 成杂质的结构，并找到了合适的重结晶条件将其除去；3．经过酰胺的 合成、几步合环、胺解、水解、羰基的还原、氢化、对接等反应成功 的得到了我们的目标产物依利格鲁司特，并经过了1HNMR和质谱的 检验确认。优化后的整个合成过程，不使用柱层析分离的方式进行纯 化，提高了反应的收率，降低了成本，更加适用于工业化生产。 万方数据 北京化工大学硕士研究生学位论文在新合成路线的设计方面，我们根据逆合成分析，设计了新的合 北京化工大学硕士研究生学位论文 在新合成路线的设计方面，我们根据逆合成分析，设计了新的合 成路线，经过多次实验探索和路线的改进，通过酰胺的生成、wittig 反应、碳碳双键的卤羟化、叠氮取代、氢化铝锂还原等步骤最终得到 中间体7的一条全新的合成路线。与原路线相比，该方法路线简洁、 原料价格低廉，反应条件温和，操作简单，为依利格鲁司特的合成研 究提供了新的思路和借鉴。 在西咪匹韦三个重要中间体的合成工艺优化方面，取得了以下 成果：1．对中间体A合成过程中的两步反应进行改进，将两步的总收 率由56％提高到了87％；2。在三个中间体的合成过程中，对其中部分 步骤的反应条件进行了优化和改进，减少了副产物或杂质的生成，提 高了收率；3对反应的后处理方法进行了优化，无需使用柱层析的方 法进行纯化，使其更加适用于工业化生产。 关键词：依利格鲁司特，西咪匹韦，合成，工艺优化，新路线 万方数据 ABSTRACTTHE ABSTRACT THE SYNTHESIS OF ELIGLUSTAT AND SIMEPREVIR’S KEY INTERⅣmDIATES AB STRACT Eliglustat(trade name Cerdelga)，a glucocerebroside analogue，is a treatment for Gaucher’S disease developed by Sanofi and Genzyme Corp． It can reduce the glucose cerebrosides in the lysosomes by inhibiting the activity of glucose cerebrosides synthase，thus relieving patients symptoms．Simeprevir(trade names Olysio and Sovriad)is a NS3／4A protease iNaibitor developed by Janssen to fight against hepatitis C virus (HCV)．Evidence shows that it interferences the replication of HCV virus in liver cells through曲ibitmg the activity of NS3／4A protease，which makes it a good choice for the treatment and cure ofhepatitis C． Our work mainly inc ludes three parts：the optimization of the El逸lusmt’S synthesis route，the design of a new route to synthesize El逸lusmt，and the optimization of the synthesis of three key intermediates of Simeprevir． In the aspect of optimization of Eliglustat’S synthesis route，we accomplished