肝醣合成酶催化肝醣链的延长.PPT

* * 水溶性激素或類激素作用機轉 肝醣的合成和降解被小心地調節，以便足夠的葡萄糖可用來滿足身體的能量需要。糖質新生作用和肝醣分解作用，被三個主要的荷爾蒙控制著：胰島素、胰升糖激素和腎上腺素。 肝醣分解的控制: 主要以glycogen phosphorylase的活化與去活化來控制，cAMP與Ca2+則是間接控制肝醣分解反應的第二信使(Second messengers)。 第二信使(Second messengers):在胞質中傳遞水溶性激素或類激素訊息的分子。如cGMP、IP3(Inositol Triphosphate)、DAG(Diacylglycerol)、cAMP與Ca2+ cAMP 可活化cAMP-dependent protein kinase，cAMP-dependent protein kinase催化phosphorylase kinase的磷酸化，phosphorylase kinase再磷酸化Glycogen phosphorylase，將非活化型的phosphorylase b轉成活化型phosphorylase a。 圖 15 – 34 p.641 圖15-34　肌肉肝醣磷酸化酶由共價性修飾所調節。在較具活性狀態的酵素磷酸化酶上，其每個次單元的 Ser14 殘基都會被磷酸化。磷酸化酶 a 會被磷酸化酶 a 磷酸酶（也是已知的磷蛋白磷酸酶 1，PP1）催化而移除這些磷醯基，轉變成較不具活性的磷酸化酶 b。磷酸化酶 b 能被磷酸化酶 b 激酶作用而再轉變回（再活化成）磷酸化酶 a。（同時參閱圖6-36 的肝醣磷酸化酶調控。） p.641 PKA 接著磷酸化並活化磷酸化酶 b 激酶（phosphorylase b kinase），其能催化肝醣磷酸化酶上的兩個相同次單元的 Ser 殘基磷酸化，而將之活化，因此促進肝醣分解。 當肌肉回復到休息狀態時，第二個酵素磷酸化酶 a 磷酸酶（phosphorylase a phosphatase），也稱為磷蛋白磷酸酶 1（phosphoprotein phosphatase 1；簡稱PP1），此酵素會將磷酸化酶 a 上的磷醯基移除，而將之轉變成較不具活性的磷酸化酶 b。 圖 15 – 35 p.642 圖15-35　腎上腺素與升糖素作用的串聯機制。藉由與特殊的表面受體結合，腎上腺素作用在肌原細胞（左邊)，或升糖素作用在肝細胞（右邊)，皆活化 GTP-結合蛋白 Gsα（見圖12-4）。活化的 Gsα 促使 [cAMP] 增加，進而活化蛋白激酶 A（PKA）。如此開始一連串磷酸化作用；PKA 活化磷酸化酶b 激酶，磷酸化酶 b 激酶接著活化肝醣磷酸化酶。這種串聯反應將最初訊息極度放大；圖中粉紅色框格內可能低估此串聯酶一步驟中分子數目實際的增加量。肝醣分解之後供應葡萄糖，其在肌原細胞可提供 ATP（經由糖解作用）支持肌肉收縮，在肝細胞中葡萄糖會被釋放至血液中以彌補低血糖。 圖 15 – 36 p.642 圖15-36　肝臟的肝醣磷酸化酶可以當作葡萄糖感測器。葡萄糖結合到肝臟磷酸化酶 a 同功酶的異位部位，因此誘導構形改變而暴露出磷酸化的 Ser 殘基，使得磷酸化酶 a 磷酸酶 1（PP1）可以作用。此磷酸酶將磷酸化酶 a 轉變成磷酸化酶 b，明確地降低磷酸化酶的活性，因此在因應高血糖時會減緩肝醣的分解。胰島素也可以間接刺激 PP1 而減緩肝醣的分解。 p.643 肝醣合成酶也是由磷酸化與去磷酸化所調節 如同肝醣磷酸化酶，肝醣合成酶有磷酸化與去磷酸化兩種構形（圖 15-37）。當處於活化態時，肝醣合成酶 a（glycogen synthase a）是未磷酸化的。 最重要的調節激酶為肝醣合成酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，簡稱 GSK3），其會在肝醣合成酶羧端附近的三個絲胺酸殘基加上磷醯基，造成肝醣合成酶強烈失活。 GSK3 的作用具有等級制度之分；它不會磷酸化肝醣合成酶，直到另一個蛋白激酶酪蛋白激酶 II（casein kinase II，簡稱 CKII）先磷酸化肝醣合成酶附近的殘基後，此反應稱為引導（priming）（圖 15-38a）。 圖 15 – 37 p.643 p.643 圖15-37　肝醣合成酶激酶 3 對於肝醣合成酶活性的影響。肝醣合成酶 a 為活化態，其位於羧端附近的三個 Ser 殘基，會被肝醣合成酶激酶 3（GSK3）所磷酸化。此使得肝醣合成酶轉變成失活態（b）。GSK3 的作用需要酪蛋白激酶（CKII）先執行磷酸化（引導）作用。胰島素藉由阻斷GSK3 的活性而促使肝醣合成酶 b 活化（此作用的路徑見圖12-16），胰島素並活化磷蛋白磷酸酶（在肌肉是 PP1，在肝臟則是其他的磷