ercc1和xpf功能性遗传变异与肺癌易感性及铂类药疗效相关肿瘤学基础专业论文.docxVIP

北京协和医学院博士学位论文／于典科 北京协和医学院博士学位论文／于典科 摘要 摘要 背景和目的ERCCl／XPF是核苷酸切除修复系统的关键因子，在肿瘤发生、发展 及铂类药化疗耐药过程中起“双刃剑”角色。我们探寻汉族人群ERCC，和XPF基因 中具有生物学作用的遗传变异、阐明其作用机制、并研究其与肺癌易感性及铂类药疗 效的关系。 方法ERCCl遗传变异以DNA测序方法确定，旧F遗传变异选择自国际单体型 图计划(HapMap Project)提供的数据；遗传变异的生物学功能通过报告基因实验、 生物化学实验验证。以病例一对照研究方法分析988个肺癌患者和986个正常对照中 这些遗传变异分布频率的差异，以多变量logistic回归计算的比值比(0R)及其95％ 可信区限(CI)表示基因型和单体型以及它们之间的联合作用与肺癌易感性的相关程 度。此外，我们还分析了162例小细胞肺癌病人中这些遗传变异与铂类药近期疗效的 关系，并用多变量Cox回归模型分析不同基因型病人治疗后的远期生存。 结果DNA测序发现职CCJ基因存在5个单核苷酸多态，分别位于启动子区 (-433TC)、5’非翻译区(262GT)、外显子(3525CT)、内含子(4855CT)和 3q}翻译区(14443CA)。生物化学实验表明262GT变异影响其所处DNA序列与 转录因子的结合；-433TC变异影响该位点的甲基化。_433C等位基因与肺癌发病 风险升高相关(OR=1．84，95％CI=1．37—2．45，P0．0001)。-433C等位基因、262GG 基因型与吸烟三者间交互作用显著增加肺癌发病风险。小细胞肺癌铂类药预后分析表 明262GG基因型携带者比GT或TT基因型携带者拥有更长的中位生存时间[30个月 (95％CI=27-49)比19个月(95％CI=15—22)或17个月(95％CI=14．24)，P 值分别为0．025或0．005]。Cox模型分析结果表明，与ERCCl 262GG基因型携带者 相比，262GT与Tr基因型携带者校正的死亡风险分别是1．58(95％CI=0．96-2．62， P=0．074)和1．98(95％CI=1．13—3．47，P=0．017)；262GT变异是铂类药预后的 独立指标。XPF启动子区完全连锁的--673CT、-357A—C和一30T—A转变可增强 XPF的表达，并可降低肺癌发病风险(OR=O．62，95％CI=0．42．0．9l，P=0．015)。 结论汉族人群ERCCl和XPF基因存在的功能性遗传变异，显著影响 ERCCI／XPF的表达；这些功能性遗传变异可能是肺癌易感性和铂类药预后的遗传因 素。 关键词ERCCI：XPF：遗传变异：肺癌；小细胞肺癌 2 北京协和医学院博上学位论文／于典科 北京协和医学院博上学位论文／于典科 摘要 FunctionaI E尺CCl and XPF Variants Are Associated with Susceptibility to Lung Cancer but Resistance to Platinum-based Chemotherapy ABSTRACT Background＆Aims The excision repair cross-complementation group l(ERCC 1)， combined with xeroderma pigmentsum group F(XPF)，plays a pivotal role in DNA repair and has been linked to protection against carcinogenesis and resistance to platinum—based anticancer drugs．We tested whether functional genetic variants in the ERCCl and XPF ar e associated with susceptibility to lung cancer and efficacy of platinum—chemotherapy in patient