中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题.docVIP

根据目前注册申报情况，中药增加规格主要有以下几种情况：1、原规格为糖衣片，现申请增加薄膜衣片；2、含糖型颗粒剂申请增加无糖型；3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；4、片剂片重大小的改变，胶囊剂装量规格的改变、液体制剂装量规格改变、降低蔗糖量等等。 补充申请增加规格的特点是原规格为申报单位所生产，所以对处方、提取、纯化等工艺的一致性方面应有一定的保证。基于上述前提，相对于新药和已有国家标准的药品申请来说，增加规格品种的申报资料和研究工作相对较少。当然，不同的补充申请，不同的注册品种，对申报资料的要求也不同。本文主要以申报量较多的增加薄膜衣片的补充申请为例进行总结，希望能够引起大家的关注。1、申报资料及研究资料应完整（1）根据《药品注册管理办法》附件4，其中对变更规格品种有明确的申报资料要求，但在工艺研究资料中往往会遗漏中试工艺研究资料。（2）对于申请增加薄膜衣片规格的品种，需要提供薄膜包衣剂的质量标准、来源等。而申报资料往往不提供薄膜包衣剂的质量标准。（3）申报资料中应提供直接接触药品的包装材料和容器的注册证及质量标准。而一些申报资料中不提供或提供的包材与稳定性考察时的所用包装材料不一致。（4）若原规格为非处方药，申请增加规格的品种也应为非处方药，但需要提供原规格为非处方药的证明性文件。目前，一些申报资料中缺少这部分内容。2、处方药味、日服/用生药量的一致性 处方药味、日服/用生药量应与原规格一致，尚需关注以下问题：（1）关注药材的替代问题  关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。如：根据国家药监局“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注[2005]353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。若原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知国食药监注[2004]21号”的要求执行，注意急症用药和新药中不能以人工牛黄替代，其它含牛黄的品种可以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注[2003]121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注[2006]118号）”精神执行。（2）关注处方中的毒性药材  本文的“毒性药材”是指国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材。 首先，需要关注毒性药材的用量是否符合法定标准规定。如牛黄解毒片处方中含有毒性药材朱砂、雄黄，其中雄黄用量超出中国药典2005年版一部规定用量的3～6倍。雄黄的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明确的体内蓄积毒性。包薄膜衣后因制剂工艺的变化是否会导致可溶性砷增加，是否会改变砷的吸收、利用，是否会导致毒性增加，并且牛黄解毒片也有在临床上发生明显毒性的报道。所以在未提供安全性试验资料的情况下，从临床安全用药方面考虑，无法评价增加规格后的安全性，存在安全性担忧。则进行更多的研究。 其次，要特别关注含有毒性药材的品种是否有儿童用药。如：处方中含有朱砂，又为儿科用药，因朱砂主要成份是HgS，几乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有肾脏和中枢神经毒性，且具有体内蓄积作用，同时不清楚改变规格是否会对游离汞产生影响，而小儿器官、机能未发育完全，排泄、代谢能力均较差，较成人更易出现安全性隐患，存在安全性的担忧。（3）关注原处方中药材的品种。中国药典2005年版一部已经将“金银花”分为“金银花”和“山银花”、将“葛根”分为“葛根”和“粉葛”、将“黄柏”分为“关黄柏”和“关黄柏”两个药材品种。应注意明确原规格中实际所用的上述药材品种，规范和修订处方药味。3、原药材、辅料 申请增加薄膜衣规格的品种，除提供原药材和辅料的质量标准出处及检验报告外，还应明确包衣剂的种类是胃溶型还是肠溶型，提供所用薄膜包衣剂的质量标准、购货来源、检验报告等资料。 处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化学药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。如：灯盏花素、三七总皂苷、黄芩苷、马来酸氯苯那敏、熊胆粉、薄荷油、薄荷脑、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角浓缩粉、滑石粉等等。即使滑石粉、薄荷脑作为辅料使用，同样需要提供上述证明文件。目前这方面的问题尚未引起申报者的关注，发补较多。4、工艺研究 除包衣工艺外，工艺应与原规格一致，工艺参数应与原规格一致。工艺研究的重点在于对原标准中不明确的工