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EMEA《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》简介 审评四部审评七室 陈俊春? 高晨燕 化药药物评EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在0.80 – 1.25范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如0.75－1.33；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 (0.75 ? 1.33)，仍窄于我国指导原则中规定的范围0.70－1.43。扩大时仅限于以下情况： 1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显著影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。2. 关于离群值 EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分制剂影响因素和药代动力学影响因素。 药代动力学数据只能因非统计学的原因被排除，并且因事先在方案中说明或至少在处理数据前说明，事后离群值的排除通常不被认可。特殊原因可于事后排除数据，但应慎重考虑。在这种情况下，申办者应说明仅离群值有该情况而其它受试者以同样标准筛查后无该导致偏差的情况。申办者应同时提供包括和不包括离群值时两种统计分析结果。我国在《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》一文中对离群值问题的处理提供了相应类似建议。3. 对90％置信区间范围的要求 要确立生物等效，EMEA指导原则要求90％置信区间应在可接受的范围内（大多数情况是0.80 – 1.25），包括边界。因此当药代动力学参数90％置信区间的一侧落在0.80或1.25上，我们仍可下等效的结论。但是得出生物等效的结论应基于对药代动力学试验全方位的科学评价，而非仅仅满足可接受的范围要求。我国指导原则中等效的判定则不包括边界，并且Cmax的要求扩大为0.70－1.43，AUC则与之相似（0.80 – 1.25）。4. 药代动力学数据的统计处理 EMEA指导原则要求，AUC 和 Cmax应在对数转换后使用多因素方差分析（ANOVA）进行统计分析，其原因是：AUC 和 Cmax数据通常为非正态分布。对数转换后纠正其偏态后可进行参数检验。而且药代动力学数据的真实分布由于样本量小而无法确定，因此不推荐根据正态性检验结果选择分析方法。将数据对数转换后行ANOVA是原则。非参数检验或其它灵敏的统计方法的分析结果还是可以接受的。这些分析可保证试验结论不易犯统计分析的假设错误。建议对Tmax原始数据使用非参数检验。以上与我国指导原则要求基本一致。5. 替代常规血药浓度检测（药物代谢物和尿样数据）的情况 5.1 根据EMEA指导原则，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况： 1）生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显著变异时。此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。尽管如此，值得指出重要的一点是代谢物的Cmax在评价药物吸收速度方面的差异不及母体化合物的Cmax敏感。因此，当吸收速度在临床上有重要意义时，尽可能检测母体化合物的Cmax，甚至可以用较高的剂量。同时，申办者应提供证明通过检测代谢物的暴露程度可以反映母体化合物的暴露程度后，代谢物的检测才能替代母体化合物的检测。 2） 当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。此时，先要评价