第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学.pptVIP

第十五章 药物动力学研究进展 第十五章 药物动力学研究进展 随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。 第十五章 药物动力学研究进展 一、概述 （一）群体药物动力学的定义和研究目的 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。 第十五章 药物动力学研究进展 一、概述 （一）群体药物动力学的定义和研究目的 群体药代动力学( population pharmacokinetics ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。 应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。 第十五章 药物动力学研究进展 一、概述 （二）群体药物动力学的参数 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。 第十五章 药物动力学研究进展 二、群体药物动力学的研究方法 （一）群体药物动力学的试验设计 数据的完整性：详细资料（生理、病理指标，临床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。 取样点数：2~4点。 样本数：不少于50例。 准确性与长期性；合理分组；建立数据库 第十五章 药物动力学研究进展 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 1.单纯集聚数据分析法（naive pooled data analysis,NPD） 将集中所有个体的原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。 2.两步法（two-stage method,TS) （1）求得个体药物动力学参数 （2）个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体效应关系。 第十五章 药物动力学研究进展 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。 第十五章 药物动力学研究进展 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。 第十五章 药物动力学研究进展 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 1.特殊人群 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。 NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。 第十五章 药物动力学研究进展 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 2.生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。 NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。 第十五章 药物动力学研究进展 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 3.合并用药 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。 第十五章 药物动力学研究进展 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 4.药物动力学-药效动力学 已成为治疗药物