孤儿核受体TR3Nur77多功能性及其调控机制.PDFVIP

孤儿核受体TR3/Nur77 多功能性及其调控机制 提名单位：福建省科技厅 提名意见： 该项目历时 15 年，在十多项国家和省部级基金项目的支持下完成。项目组 紧紧围绕孤儿核受体TR3/Nur77 开展分子机制和信号转导的研究，并结合生物学 功能研究TR3/Nur77 与疾病的相关性，发现相应的具有很好调控功能和潜在应用 前景的小分子化合物，为临床治疗提供很好的理论基础和先导化合物。 该项目在Nat Chem Biol、 Gut、EMBO J 等期刊发表SCI 论文24 篇，得到 广泛关注和高度评价，8 篇代表性论文他引总数677 次（谷歌检索）和521 次（SCI 检索）。项目部分成果曾获2012 及2017 年福建省自然科学奖一等奖。 提名该项目为国家自然科学奖二等奖。 项目简介： TR3/Nur77 为孤儿核受体，其生理性配体至今未发现。TR3/Nur77 几乎在人 体各组织器官均有表达，其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾 病。早期他人主要把 TR3/Nur77 作为转录因子研究其调控基因表达的机制。事 实上 TR3/Nur77 还可作为功能调节蛋白，通过蛋白定位、相互作用和修饰等途 径发挥作用。然而十多年前极少学者在这些方面开展研究。另外由于TR3/Nur77 体内配体没有被发现，严重地影响对其生物学功能和生理性效应的进一步阐明。 该项目历时15 年，在十多项国家/省部级基金支持下，围绕上述问题开展深入研 究，获得以下原创性成果（注：仅对8 篇代表性论著进行介绍）： （1）从蛋白亚细胞定位阐明TR3/Nur77 核浆转运和线粒体定位是其诱导肿 瘤细胞凋亡的重要前提；发现TR3/Nur77 调控结肠癌Wnt 通路的新功能与其磷 酸化密切相关；从蛋白互作和修饰阐明p53 作为架构蛋白介导 TR3/Nur77 对癌 蛋白MDM2 泛素化降解以及TR3/Nur77 对p53 乙酰化调控的意义。工作发表在 Carcinogenesis、Gut 和EMBO J ，揭示了TR3/Nur77 以转录激活非依赖的方式 通过不同的信号通路发挥抗肿瘤的新功能。 （2 ）基于对TR3/Nur77 核浆转运意义的深刻理解，项目组建立了独特筛选 模型，从植物内生真菌中发现第一个结合并激活 TR3/Nur77 转录活性和核浆转 运的体外配体，即激动剂Csn-B ，并以此为母体结构合成大量的衍生物，构建特 异靶向TR3/Nur77 的小分子化合物库，由此阐释了激动剂与TR3/Nur77 的构效 关系，获得高活性的结构新颖的抗肿瘤先导化合物。工作发表在 Nat Chemical Biology 和Cancer Research （封面文章）。编辑部同期分别为2 篇论文配发了评 论和封面说明。该研究在孤儿核受体配体研究中取得突破，加深人们对孤儿核受 体的认识，对核受体相关学科的发展具有积极意义。 （3 ）项目组进一步拓展TR3/Nur77 功能多样性的研究，深入阐明TR3/Nur77 1 在调控血糖、诱导黑色素瘤细胞自噬性死亡、抑制脓毒症引起的炎症反应等过程 的作用机制和信号通路。同时，从自有的化合物库筛选到三个具有新结构且调控 这些功能的先导化合物，并在共晶结构获得突破，为拓展孤儿核受体与体外配体 结合模式的认知和以核受体为靶点的药物研发奠定了重要基础。成果相继在 Nature Chemical Biology 发表3 篇论文。Nat Rev Drug Discov 和Nat Chem Biol 分别撰写专文评述、Nat Immunol 以亮点形式对这些系列工作进行专门介绍和评 价。相关成果获3 件国家发明专利（已授权）。 该项目围绕TR3/Nur77 发表SCI 论文24 篇。其中：8 篇代表性论著总影响 因子97.0，他引总数677 次（谷歌检索）和 521 次（SCI 检索），58 篇综述 96 次评论项目组工作。项目组相关成果先后两次获福建省自然科学一等奖（2012 ， 2017 ）。吴乔获国家杰出青年基金（2004 ），陈航姿获国家优秀青年基金（2017 ）。 吴乔担任中国生理病理学会肿瘤专业委员会副主任、中国生物物理学会理事（膜 生物学分会常务理事），多次在一级学会分会和二级学会大会做报告。 客观评价： 1. 学术界公认程度 十多年