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对治疗脂肪肝中药新药有关问题的分析及建议 中国医药报　2009年9月3日 □文/张晓东 裴小静 笪红远 图/本报记者 熊光明 脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，目前临床上也缺少特异有效的治疗方法。中医中药用于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年来也有不少研发者申请注册用于治疗脂肪肝的中药新药。本文中，作者对近几年向国家食品药品监督管理局申报的用于治疗脂肪肝的中药新药情况进行了梳理，揭示了这些新药品种的基本特点，并结合自己近年来审评此类中药新药的体会，对这些新药品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，同时就如何解决这些问题提出了相应的建议。希望本文能为相关研究工作提供参考和借鉴。 编者按 脂肪肝（Fatty Liver）作为一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检呈现1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。其对应的临床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变（多为大泡性脂肪变）为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，又分为酒精性脂肪性肝病 (AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被人们理解和接受。大多数中医学者根据其临床症状、发病特点，将其归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。 申报情况及品种特点 2005年～2007年，向国家食品药品监督管理局（SFDA）申报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个（不计改剂型和仿制品种），其中申请临床试验18个，完成临床试验申报生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为中药复方制剂。另外，SFDA还受理了3个增加治疗脂肪肝适应证的补充申请，其中2个处于申请增加功能主治的临床试验阶段，1个已经完成增加适应证的临床试验申报生产。上述24个注册申请品种的给药途径均为口服给药，具体剂型包括胶囊（16个）、颗粒剂（5个）、丸剂（2个）、片剂（1个），均为国产品种注册，无进口注册品种。这些品种主要有以下几个特点： 1.申报类别 申报类别以中药复方制剂为主，即使其中2个为有效部位制剂，也是有效部位复方制剂，申报时按注册分类第5类申请注册，按现行的注册管理办法，则应划归为注册分类第6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床研究的占85.7%。 2.剂型特点 在给药途径方面，均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径，这与脂肪肝适应证的特点和临床实际情况有关。在剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，无缓、控释制剂和靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。 3.处方来源 这些新药处方的来源包括临床医生多年来治疗脂肪肝的临床经验方、批准为医院院内制剂且使用多年的处方或协定方、经过现代药理研究筛选确定的科研方以及经过现代药理研究确定的新的有效部位。 4.功能主治 80%以上品种的功能为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，其次为清热解毒、益气健脾、补益肝肾等。其适应证大多被笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。 存在的问题及分析 1.适应证不明确 准确的临床定位和适应证选择对于新药研究开发有着极其重要的意义。笔者在审评过程中发现，由于未能对拟定的适应证进行深入的研究等原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰。在确定适应证过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，新药项目在立题时就出现偏差，导致治疗目标不明确，特点不突出。 目前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识，可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（酒精性脂肪肝）和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化三种类型。近年来，酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病在我国的发病率逐年上升，成为仅次于病毒性肝炎的最常见的肝病，在临床上常见类型是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。 有些新药品种虽然明确用于脂肪肝的治疗，但这样的适应证定位过于笼统，未能进一步细分，不利于在药效学试验中对模型动物和观察指标进行针对性选择，临床试验方案也难以进行有针对性的设计。因为分别定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中药新药，在其非临床药效学试验模型选择和药效观察指标确定上，侧重点会有所不同；而在其临床试验选择病例时，亦需要明确病因分类，将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝区分开