pcl膜局部缓释fty720促进脊髓损伤后的功能恢复干细胞和再生医学专业论文.docxVIP

浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 摘要 PCL膜局部缓释FTY720促进脊髓损伤后的功能恢复 浙江大学医学院 硕士研究生：王俊娟 导 师： 欧阳宏伟 摘要 背景：脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)的临床治疗面临着巨大的困难。SCI病 人日渐增多，每年每一百万人口中就有约15．40的新发病例。目前临床对于SCI 的治疗少之又少，一般的临床治疗意在去除病因、抗炎、减少并发症。SCI的病理 过程主要包括神经元的死亡，局部胶质细胞激活形成胶质瘢痕，炎症细胞浸润等。 SCI后损伤局部的星形胶质细胞和小胶质细胞会大量分泌鞘氨醇磷酸酯 (Sphingosine一1．phosphate，SIP)，促进更多的星形胶质细胞和小胶质细胞在损伤局 部聚集，形成胶质瘢痕阻止再生。芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)是SIP的功能性 拮抗剂，它可以不可逆的结合SIP的受体并将其内吞、耗竭。在临床上主要用于 治疗缓解复发型多发性硬化症和肾移植后引起的免疫排斥反应。聚已酸内酯 (Polycaprolactone，PCL)是一种生物相容性高，可降解的生物材料，PCL在降解后不 会酸化局部组织，因此被广泛的用作小分子药物的缓释载体。我们拟研究局部缓 释制剂FTY720一PCL膜在SCI后的修复作用及其中的潜在机制。 方法：原代星形胶质细胞培养，观察S1P处理对星形胶质细胞迁移和增殖的 影响。观察FTY720和S1P共处理对星形胶质细胞的迁移和增殖的影响。制备 FTY720一PCL膜以缓释FTY720。构建大鼠和比格犬的SCI模型，局部放置 FTY720．PCL膜治疗，损伤后每周对其进行BBB和grid．walk等行为学评分评估 其运动功能恢复情况，至造模后第四周取材，通过组织学等观察SCI的预后。 结果：FTY720对体外星形胶质细胞增殖和迁移没有明显影响，但可以明显抑 制SIP引起的星形胶质细胞的增殖和迁移。FTY720．PCL膜缓释制剂可以缓释释放 FTY720约14天。缓释的FTY720可以减少SCI后星形胶质细胞标记物GFAP的 II 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 摘要 表达，明显促进大鼠及比格犬运动功能恢复。 结论：通过FTY720一PCL膜缓释给药FTY720可能通过抑制SCI损伤局部的 胶质瘢痕形成，提高SCI后的功能恢复。 关键词：FTY720；胶质瘢痕；SIP；SCI；缓释药物。 III 万方数据 浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 ABSTRACT Local delivery of FTY720 in PCL membrane promotes functional recovery after spinal cord inj ury School of Medicine，Zhejiang University Candidate for Master：Junjuan Wang Supervisor：Hongwei Ouyang ABSTRACT Background：Spinal cord injury(SCI)is one of the most devastating traum atic injuries that associated with limited functional recovery．Todate，the repai of SCI remains major clinical challenge．There are no universally acceptable and effective therapeutic modalities toaddress the dead—weight issue，mainly due t the limited endoge—nous regeneration capacity of spinal cord tissue．SCI results in neuronal death，reactive astrogliosis and inflammation．Previous studies demons trated that inflammatory responses were positively correlated to the level of sphi ngosine一1一phosphate(S