多奈哌齐贴剂的处方优化及药动学研究药物工程专业论文.docxVIP

研究生优秀毕业论文 大连理工大学硕士学位论文摘 大连理工大学硕士学位论文 摘 要 多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于治疗各个阶段的(从轻度到重 度)阿尔茨海默症，其显示有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。目前该药 物的临床主要使用口服剂型，如片剂和胶囊剂。调查显示，阿尔茨海默症在65岁以上 人群中较为常见，患有此病的病人均需长时间给药进行治疗，而对于这类患者，通常吞 咽困难，口服给药顺应性较差，另外由于口服给药造成的血药浓度的剧烈波动，通常还 会引起一些令人不舒服胃肠道副反应，如恶心、呕吐等。因此，为了提高患者的顺应性， 有必要研究一种更方便的给药剂型。透皮给药系统是指通过皮肤表面给予药物，药物经 由角质层、表皮层和真皮层，最后进入血液循环达到一定的血药浓度，进而对疾病进行 治疗和预防。经皮给药具有能够在较长时间内保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝 脏首过效应、降低毒副作用、提高患者用药顺应性等特点，这对于不能自主用药的阿尔 茨海默病患者是一种理想的给药方式。 本文的目的是在前期研究的基础上，以溶解性、释药性、经皮渗透性和稳定性作为 考察指标，优化多奈哌齐贴剂处方，以获得能够持续给药5～7天的多奈哌齐贴剂。根据 前期基础，考察了脂肪酸酯1和脂肪酸酯2及不同的醇作为促渗剂，对多奈哌齐体外透 过及稳定性等的影响，筛选对多奈哌齐有利的酯和醇。使用稳定性加速试验、体外释放 和透皮试验考察两种压敏胶对多奈哌齐的溶解性、释药性和稳定性的影响，筛选优化的 混胶配比。通过SD大鼠试验，比较多奈哌齐口服给药和透皮给药药动学差异。 研究结果表明脂肪酸酯1与脂肪酸酯2的促渗效果相当，脂肪酸酯1的长期稳定性 优于脂肪酸酯2，因此选择脂肪酸酯1加入到贴剂中。贴剂中加入一元醇4对于多奈哌 齐有明显的促渗作用，但对于多奈哌齐的稳定性、持黏性等方面却有着不利的影响，因 此不考虑将醇加入贴剂体系中。使用混合压敏胶DT 87．A和DT 87．B质量比为1／2作为 基质时，多奈哌齐经皮贴剂中药物浓度超过20％(叭)不产生结晶，贴剂中有关物质的 生成量较少且药物的体外经皮渗透速率相对较高，体外小鼠皮率达60％。大鼠药动学实 验表明，多奈哌齐经皮给药系统比灌胃给药有更长的fl／2(灌胃组的分别为fl／2l=2．44± 0．49h和fl／22=3．59±1．80h，贴剂为15．78±8．67h)和药时曲线下面积(AUC，灌胃组的 分别为41．50±8．74岭．h／mL和65．62±26．30嵋．Il／mL，贴剂为190．13±79．20“g．1l／InL)， 说明多奈哌齐经皮给药是可行的。 关键词：多奈哌齐；经皮给药系统；促渗剂；压敏胶；药代动力学 万方数据 多奈哌齐贴剂的处方优化及药动学研究Research 多奈哌齐贴剂的处方优化及药动学研究 Research on optimization and pharmacokintics of donepezil formulation Abstract Donepezil(DPB)is a reVersible acetylcholiIlesterase inhibitor．Curremly DPB is the most described pharmaco logical agent for the treatment of mild to moderate to severe Alzheimer’s disease(AD)．It also can iⅡlproVe the patiems’Inental state and keepmg their braills active．Now the drug dosage forms o f DPB are maillly throu曲oral admmistration，liI(e Tabts and capsules．Researches haVe showed that AD is the lTlost co衄on cause of dememia i11 people oVer 65 years old and it needs 10ng time for treatment．And南r elderly alzheimerts patients，they haVe difficuhy iIl swallowing，so admiIlistratmg orally may lead to poor compliance．In addition，the Vio lent fluctuation of plasma concentration may lead to adverse eVents，so a tranSdermal drug d