《抗血栓药》word版.doc

抗血栓药物进展 第一节　概述 一、血栓性疾病定义：血栓性疾病是一组因各种原因致使血液在血管内或心脏中由流动的液体变为凝固的固体，致使血流发生不同程度的受阻后所形成的综合病征。特点：发病率高、死亡率高、致残率高 二、血栓的类别: 按性质与组成分 血小板血栓，白色血栓，红色血栓，混合血栓，微血栓和感染性血栓 按形成部位分 动脉血栓，静脉血栓，微血管血栓和心脏血栓 三、血栓性疾病的发病机制 血管损伤，血流变化和血液成分的改变 四、血栓性疾病的危险因素 （一）动脉血栓形成倾向的危险因素 1.血管表面异常 　　 动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病、易栓症（如同型高半胱氨酸血症〕、高血压、抽烟、雌激素治疗、心血管修复装置 2.血管闭塞 　　高粘综合征、镰状细胞病、真性红细胞增多症、浆细胞疾病（特别是巨球蛋白血症） 3.血小板应力增加 血小板增多，肾病综合征 4.其他 个体差异、缺乏体力活动 （二）静脉血栓形成倾向的危险因素 1.静脉淤积 制动、妊娠、充血性心力衰竭、静脉曲张、既往有血栓形成、 肥胖、老年 2.凝血活化 损伤、外科手术、恶性肿瘤、狼疮抑制因子、心梗、骨髓增殖性疾病、妊娠 3.调节失常　易栓症（AT-III、PC、PS缺乏）、肾病综合征、口服避孕药、感染、全麻 4.其他 　同型半胱氨酸血症、FV leiden、凝血酶原20210A、异常纤维蛋白原血症 第二节　凝血－抗凝系统与血栓 一、凝血过程 二、凝血学说的修正 1.凝血过程分两个阶段：启动和放大阶段 2.组织因子（外在〕途径负责体内凝血过程的启动 3.少量凝血酶对FXI的激活是组织因子途径与内在途径放大反应的衔接点 4.凝血过程是由TF产生细胞和活化血小板协同完成的。 三、凝血酶放大效应机制 1.活化血小板，使血小板膜表现催化表面活性，从而使多成分酶复合物形成成为可能 2.活化FXI→FXIa→FIX→FIXa增加 3.激活FVIII，FVIIIa作为FIXa的绝对依赖性辅因子，在血小板磷脂膜表面形成FX酶复合物，该复合物对FX具有高速激活作用，促使形成足量Fxa 4.活化FV，特异性结合于磷脂膜的FVa作为FXa的受体；但FXa与FVa结合后，就可避免TFPI和AT-III的灭活作用，于是在活化　　的血小板磷脂膜表面形成高效的凝血酶原复合物，促使快速形成足量的凝血酶。 四、抗凝系统 1.细胞抗凝机制：单核－巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原复合物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬作用。 2.体液抗凝机制： 1）丝氨酸蛋白酶抑制物 　2）蛋白C和蛋白S抗凝体系 　3）表面结合抑制 4）组织因子途径抑制物 ☆　丝氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitors,Serpins) 重要的Serpins有抗凝血酶、C1抑制物、α1抗胰蛋白酶、α 2抗纤溶酶、α 2巨球蛋白和肝素辅助因子II。 抗凝药物与抗凝治疗 常用的抗凝血药包括肝素包括低分子量肝素，口服抗凝剂如法华林、醋硝香豆素等以及水蛭素和ATIII等 一、肝素 理化性质：为硫酸化的糖胺聚糖，分子量差异大 (2000-40000)。 药理作用： 1.抗凝作用：灭活FIIa,FIXa,FXa,FXIa和FXIIa 2.非凝血生物活性：降血脂；抗动脉粥样硬化：其他（抗炎、抗过敏、利尿和加强抗癌药作用等〕 肝素作用机制 直接抗凝：肝素对凝血因子具有弱的灭活作用。 间接抗凝：为肝素发挥抗凝血作用的主要机制，可能的作用方式如下： 1)与ATIII结合(LBS),导致ATII变构，暴露Arg反应中心，见下图。 2)与HC－II结合(肝素分子大于26个糖单位，MW7800) 高浓度肝素使HC-II灭活FIIa速度提高1000倍； 3)增强激活的PC抑制物的活性（灭活PC和Fxa,FIIa〕; 4)促进内皮细胞释放TFPI同时增强其对TF-FVIIa的抑制作用。 肝素的药代动力学 给药途径：口服不吸收，采用皮下或静脉给药。 皮下给药的优点： 1.操作简单，费用低，患者可以自我注射。 2.吸收缓慢而均匀。 3.不需要实验室监护。 4.不引起ATIII减少，有利于肝素发挥作用。 5. 出血少。 6.肝素在皮下可以转化为分子量小的组分。 分布：　Vd值较小(0.05-0.07L/kg)，分布不广。 肝素的代谢： T1/2 约为0.5-1.5h,Cl约为0.5-0.6ml/L 肝素在体内的清除机制 1.细胞清除机制：内皮的吸附，网状内皮 系统摄取等，速度较慢。 2.体液中和机制： 1).PF4 (肝素中和因