ugt1a6单核苷酸多态性与缺血性卒中患者阿司匹林低反应性的关联性研究神经病学专业论文.docxVIP

硕士学位论文船厂纠6单核苷酸多态性与缺血性卒中患者 硕士学位论文 船厂纠6单核苷酸多态性与缺血性卒中患者 阿司匹林低反应性的关联性研究 硕士研究生：刘柯婷 指导教师：刘新峰教授 摘要 脑卒中是全球最常见的慢性疾病之一，其高发病率、高死亡率、高致残率、 高复发率的特点，不仅损害患者身心健康和生活质量，而且给家庭和社会带来 了沉重的经济负担。通过全社会的积极干预，全球范围内的卒中死亡率在过去 几十年已有下降趋势，但是对于中国这样的发展中国家，卒中患病率、死亡率 仍居高不下。最新的“全球疾病负担报告2013”显示，卒中已成为我国居民第 一死亡原因和第一致残原因。中国己成为名副其实的世界第一卒中大国，由于 缺血性卒中是脑卒中最常见的类型，因此缺血性卒中的防治工作尤为重要。 阿司匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，ASA)，其 使用历史已经有数千年，早在希波克拉底时代就有记载，当时的人们使用柳树 皮来解热镇痛。1800年人们从柳树皮中提炼出其具有解热镇痛作用的有效成分 一一水杨酸(salicylic acid，SA)。为了减轻胃肠道副作用，无数化学家努力 钻研，直到1898年德国化学家Felix Hoffman才成功合成了较为纯净的且对胃 肠道副作用较小的乙酰水杨酸，1899年德国拜耳公司正式生产该药，并命名为 阿司匹林。阿司匹林应用于临床也有数百年历史，它不仅具有解热镇痛、消炎、 抗风湿等功效，还能防止血栓形成和抗恶性肿瘤等。但是早期，人们主要运用 其消炎、解热、镇痛的功效，直到1971年英国药理学家John Vane发现阿司匹 林可以抑制环氧合酶(cycloOxygenase，COX)，进而抑制血栓烷素A2 万方数据 中文摘要(thromboxane 中文摘要 (thromboxane A2，TXA2)及前列腺素(prostaglandin，PGs)的生成，发挥 抗血小板聚集及止痛抗炎的功效。1980年，美国食品及药品监督管理局(FDA) 批准阿司匹林用于卒中患者的二级预防。从此，阿司匹林被广泛用于缺血性心 脑血管疾病的防治中。阿司匹林是目前全球应用最广泛的药物之一，作为缺血 性脑血管病一、二级预防的基石，其消费量在国内及全球都呈逐年上涨趋势。 阿司匹林抗血小板聚集的分子机制是不可逆的乙酰化COX一1的第529位丝氨酸， 改变酶的空间构象，使其空间位阻增大，导致花生四烯酸难以进入疏水口袋发 生反应，从而抑制花生四烯酸(Arachidonie acid，AA)生成具有激活血小板、 促进血小板聚集功能的TXA2。由于阿司匹林对COX一1的抑制是不可逆的，所以 其抗血小板聚集功能将持续血小板约7一14天的生命周期。 临床中抗血小板聚集、预防血管内血栓形成主要使用小剂量(75mg—lOOmg／ 日)阿司匹林。循证医学证实，阿司匹林是一种有效的缺血性卒中预防用药， 可使缺血性脑卒中的年发生风险降低约25—30％。但是遵医嘱服用阿司匹林的卒 中患者中仍有部分人群发生缺血性事件或血小板聚集率较高，这种现象被称作 “阿司匹林低反应性”(aspirin 10w responsiveness， ALR)、“阿司匹林反 应性差异”(aspirin responsive variation)或“阿司匹林抵抗”(aspirin resistance， AR)。阿司匹林抵抗又分为临床抵抗和实验室抵抗，主要包括： 接受阿司匹林治疗后仍然发生血栓事件；不能抑制通过血小板COX—l介导的TXA2 形成过程；不能延长出血时间；体外或体内血小板功能检测中，不能达到预期 的效果。研究显示阿司匹林低反应性具有重要的遗传背景。药物遗传学及药物 基因组学证实，遗传背景不同的人其血小板对阿司匹林的反应性存在明显差异。 研究显示，阿司匹林的药物作用酶，如环氧合酶一1、环氧合酶一2、血小板膜糖 蛋白GPIIb／Ilia受体、二磷酸腺苷受体PIYI及P2Y12的基因多态性，可能使得 某些患者或人群更容易发生阿司匹林低反应性。但是，目前关于阿司匹林代谢 酶的基因多态性与阿司匹林低反应性之间的关联性研究甚少。 肝脏内存在众多药物代谢酶，包括催化氧化、还原、水解的I相代谢酶， II 万方数据 硕士学位论文和催化各种结合反应的II相代谢酶，结合反应主要包括乙酰化，甲基化、硫酸 硕士学位论文 和催化各种结合反应的II相代谢酶，结合反应主要包括乙酰化，甲基化、硫酸 化，葡萄糖醛酸化等。II相生物转化是将药物或I相代谢产物的极性基团与内 源性物质结合，生成的极性增加、活性降低、易于排出的结合物。尿苷二磷酸 葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase en