微生物药物的筛选与生产.ppt

主要内容 1、微生物药物的概念与发展 2、微生物药物的筛选 3、微生物药物的生产 微生物药物的定义与分类 微生物产生的次级代谢产物，具有各种不同的生理活性 如：抗生素：抗微生物感染、抗肿瘤 特异性酶抑制剂 免疫调节剂 受体拮抗剂 抗氧化剂 微生物药物分类举例 微生物细胞的初级代谢产物 -维生素类、糖类、氨基酸类、核苷酸类等 微生物细胞的次级代谢产物 -抗生素、激素、酶抑制剂类等 微生物细胞或组成部分 -菌苗、疫苗、类毒素等 微生物药物产品分类 微生物药物的发展 　 Louis Pasteur 　　法国人，开创了微生物技术的新时代 抗生素时代的开创——青霉素发现的前后（1916~1940年） 1912年，从真菌中分离得到曲酸 1913年，从真菌中分离得到青霉素酸 1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 1927年，报道紫色杆菌素 1929年，报道青霉素（但不受重视） 1931年，发现橘霉素 1936年，枝霉粘毒素 1939年，Dubos发现短杆菌素 抗生素时代的开创——青霉素的发现 青霉素发现者Alexander Fleming 抗生素时代的开创——实现青霉素工业化生产的主要贡献 1、适合于工业应用的深层发酵技术 2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功 3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很大的提高 链霉素发现者Worksman 表1-1 早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种 抗生素的发展 其他抗生素的发展 抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素； 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、井冈霉素; 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有应用价值的天然抗生素。 抗生素发展的黄金时代 这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献： 一是研究系统化——进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨； 二是生产方法工业化——建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效； 三是传染病治疗方式的改变——推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。 从抗生素到生理活性物质的发展 随着抗生素生产的迅速发展和广泛应用，在 临床上引起两个问题： ①细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素的疗效降低，甚至无效； ②一些不致病的细菌成为条件致病菌 半合成抗生素的发展 半合成抗生素的发展 微生物药物目前的分类 1、抗生素 2、生理活性物质 微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－－Hamao Umezawa 微生物药物的最新组成—已经用于临床的3-羟基-3-甲基戊二酰CoAHMG-CoA还原酶抑制剂 开创了治疗高脂血症的新纪元 普伐他丁 洛伐他丁 辛伐他丁（合成） 氟伐他丁（合成） 阿伐他丁（合成） 得伐他丁（合成） 日本“生命科学与工业”杂志引述医药界权威的评价，认为这种新型药物对治疗高血脂症是一场革命，其深远影响就如同青霉素治疗感染性疾病一样。 微生物药物的最新组成—已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂 开创了治疗糖尿病的新方法 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 乙格列酯 微生物药物的最新组成—已经用于临床的免疫抑制剂 环孢菌素A 他克莫司 西罗莫司 霉酚酸 咪唑立宾 微生物药物的最新组成——其他一些已经用于临床的微生物药物 免疫增强剂：乌苯美司 胰脂酶抑制剂：奥利司他 抗帕金森氏：溴隐亭 耐药肿瘤细胞外泵抑制剂：PSC833 次级代谢类药物的特点 次级代谢和初级代谢是完全不同的两个代谢系统； 次级代谢物多为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性； 次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作 用； 初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。 当前微生物药物筛选的主要途径 1、扩大微生物来源寻找微生物新药 2、以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进 行化学改造寻找效果更好的微生物药物 3、应用次级代谢产物的生物合成原理，“创造”微生 物新药——组合生物化学 1、扩大微生物来源寻找微生物新药——产生菌是微生物药物之本，受到普遍重视 扩大微生物的来源 稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉 黏细菌是一类值得关注的微生物新资源 从