3-(3-羟基)丁基苯酞氨基酸酯衍生物的设计与合成.pdfVIP

第44卷第1期 中国海洋大学学报 2014年1月 PERIODICALOFOCEANUNIVERSITYOFCHINA Jan．，2014 研究简报 3一(3 7一羟基)丁基苯酞氨基酸酯衍生物的设计与合成+ 赵九洋，李俊，张朝晖，江涛“ (中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室，山东青岛266003) 摘要： 3一(3’一羟基)丁基苯酞是丁苯酞在体内的代谢产物，具有多种药理作用，可以作为一种新的活性成分应用于药物 开发中。本文以甘氨酸、甲硫氨酸和亮氨酸为起始原料，经过Boc保护，再与3一(37一羟基)丁基苯酞进行缩合，脱保护3步反 应合成了3一(3 7一羟基)丁基苯酞的氨基酸酯。以期提高水溶性和改善药代动力学性质，获得3一(37一羟基)丁基苯酞的前药。 3一(3 关键词： 7一羟基)丁基苯酞；氨基酸酯；合成 中图法分类号： R941．5 文献标志码： A 文章编号： 1672—5174(2014)01—068—03 丁基苯酞又名芹菜甲素，是我国拥有自主知识产 权的国家一类新药，在预防和治疗人类脑缺血引起的 疾病中有重要应用，具有药效明显、毒副作用小等优 合物1a在三氟乙酸条件下脱保护得到目标化合物2a 点口]。其作用机制是改善缺血区微循环和维护线粒体 (收率：65．0％)(见图2)。 结构和功能[2q]。 丁基苯酞在体内主要转化成2种代谢产物3一(3，_化钠的作用下，二碳酸二叔丁酯分别与甲硫氨酸和亮 羟基)丁基苯酞和3一羟基一3一丁基苯酞(见图1)，脑组织 中原形药与代谢产物的比值约为44：56，且脑中的代 谢产物只有3一(3-羟基)丁基苯酞，说明其具有透过脑 血屏障的作用，保留了母体化合物的生理活性[5]。另 有研究表明它还具有多种药理作用，可以作为一种新 和1c在三氟乙酸条件下脱保护分别得到目标化合物 的活性成分应用于药物开发中[6。]，但是其水溶性差， 2b(收率：58．8％)和2c(收率：69．7％)。 做为药物直接应用还有许多改进的地方。本文以3一 所有目标化合物均经核磁共振氢谱、碳谱以及质 (3，_羟基)丁基苯酞为原药，分别与甘氨酸、甲硫氨酸和谱确证。 亮氨酸反应合成3个3-(3，-羟基)丁基苯酞的氨基酸 2实验部分 酯，以期获得3一(3，．羟基)丁基苯酞的前药。 2．1仪器与试剂 O JEOLJNM-ECP600核磁共振波谱仪(内标： O Ultima TMS)，Q-Tof qL 器)，WRS-1S型数字熔点仪。 OH 薄层硅胶板为德国默克公司产品，青岛美高化工 丁苯酞 3·(3’-羟基)丁基苯酞 3．羟基一3-丁基苯酞 图1丁苯酞和它在体内的代谢产物 品。 anditsmetabolic Fig．1Butylphthalide product 2．2合成方法 1结果与讨论 得。 2．2．1 化合物2a的合成：甘氨酸首先在氢氧化钠作用下 N一叔丁氧羰基氨基酸的制备 在100mL茄