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第二十章 解热镇痛抗炎药 前列腺素（prostaglandin， PG） 表 COX-1和COX-2的特性 药物的分类 按作用的选择性不同分为： -非选择性COX抑制药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮 -选择性COX抑制药：美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布 、罗非昔布 、伐地昔布 按化学结构的不同可分为： 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其它有机酸类 对乙酰氨基酚 （一）作用特点 解热镇痛强度相当于阿斯匹林,但缓慢持久临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛。 抗炎作用很弱,无实际疗效. （二）不良反应 解热治疗量不良反应很少,偶见过敏。胃肠反应比阿斯匹林轻。 大量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血、肝、肾损害 剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。 吲哚美辛（消炎痛） 吡罗昔康、美洛昔康 烯醇酸类。 对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同。 主要优点：不良反应少，患者耐受良好，血浆t1/2长。 吡罗昔康：T 1/2=50h。 美洛昔康：T 1/2=20h。 第二节选择性COX抑制药 COX-1 胃肠道反应 、肾功能损害等 COX-2 心血管疾病??? 塞来昔布 (celecoxib，西乐葆，) 罗非昔布(rofecoxib ，万络) 尼美舒利(nimesulide) 伐地昔布（ Bextra， 2001年11月，辉瑞） 商品名西乐葆,美国辉瑞公司（Pfizer）开发的第一个特异性ＣＯＸ 2抑制剂,于1998年在美国上市,在中国已经上市并且广为应用。 用于骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。也用于手术后镇痛，牙痛，痛经。 对COX-2的抑制比COX-1强375倍。治疗剂量对COX-1基本无影响。胃肠道反应少。不影响TXA2，抑制PGI2合成。 T1/2=11h。 肾脏损害，多尿，水肿。/血栓形成倾向者慎用。/磺胺过敏者禁用。 塞来昔布 apc 癌症治疗试验（晚期胰腺癌），由美国国立癌症研究所发起。两组接受研究的患者，第一组每天服用400毫克和800毫克的西乐葆，第二组则每天服用安慰剂。第一组患者发生致命和非致命心血管事件的风险大约是第二组的2.5倍。 presap试验(散发性腺瘤息肉预防试验)， 服用塞来昔布400mg/d(933例) 与安慰剂(628例) 相比，西乐葆并没有增加心血管风险。 阿尔茨海默氏病预防试验(adapt)入选了2400例患者，结果显示：老年患者服用辉瑞的西乐葆400 mg/天，最长达3年，并未发现患心血管疾病的风险增加。 * * 概述 解热镇痛抗炎药是一类化学结构的不同,具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。也称为非甾体抗炎药；外周镇痛药 。 共同的作用机制：抑制前列腺素的合成。 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 PGE2 PGF2a 1.抗炎抗风湿作用：除苯胺类外，都有抗炎抗风湿作用。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。抑制外周PG的合成与释放。 PG是重要的炎症介质： 炎症组织中有大量的PG；微量注射PGE2，PGI2可引起强烈的炎症反应。 PG的生物活性： 血管扩张，通透性增加； 致痛，痛觉增敏； 与缓激肽等协同作用； 发热。 红肿热痛 2.镇痛作用：抑制外周疼痛部位PG的合成。 组织损伤或炎症→ 释放缓激肽、组胺、PG → 作用于神经末梢→ 疼痛。 增加对缓激肽等的敏感性 PG：致痛和痛觉增敏 创伤、绞痛 炎性疼痛 适应症 有 无 成瘾性 有 无 欣快感 有改善 影响小 情绪反应 慢性钝痛、急性锐痛 慢性钝痛 类型 强 中等 强度 激动中枢阿片受体 抑制外周PG合成 机制 阿片类镇痛药 解热镇痛药 与中枢性镇痛药的比较： 体温调节中枢 前列腺素PG 中性粒细胞或其它细胞 病原体 毒素及其它 内热原 中枢神经系统 发热 产生和释放 进入 （可能是 白介素1） 3.解热作用 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。 调定点提高 战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类 不感蒸发 出汗 皮肤血流 体表面积 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发 36 37 38 39 35 产热 散热 产热、散热平 衡，达到体温 恒定。 调定点学说 下丘脑的