自发性糖尿病模式动物.docVIP

自发性糖尿病模式动物 一、NOD（non-obese diabetes）鼠 模式动物发现的由来 由日本盐野义制药公司从ICR小鼠中发现到白内障易发型模式动物中培养出来的，他们依照下列几个步骤加以筛选：(1)先嫔O血糖值的高低；(2)血糖值低的族群以多尿（频尿），尿糖强阳性；(3)外观症状为消瘦型，造就出胰岛素依存性糖尿病模式 NOD。病状的特征为频尿、多饮、高血糖、尿酸强阳性，高胆固醇血症，毛色为白色带有微微乳白的色调，由白内障易发型模式动物中选出血糖值高的小鼠。 临床症状 以胰岛炎的发生为主，且发病者以雌性为主，雌雄之比例大约为9：1，可以很清楚了解与性贺尔蒙有关。约4周龄左右时雌鼠即有显着的频尿及消瘦，母鼠会将哺乳中幼鼠吃掉或有哺育困难等现象发生。一只NOD大鼠每天可喝水达250mL（正常大鼠约30-50mL/只/天），又在一个月后可以看到从肛门流出血来或在饲育盒中频繁的走来走去，最后消瘦致死。 疾病模式动物 被用来作为研究人类年轻消瘦型糖尿病模式，其评价很高，小鼠（mouse）的主要组织适合抗原（Major Histocompatibility Complex；MHC）为class I-III，NOD的class I为H-2k是d haplo type，而H-2D是6 haplo type。class II在小鼠是I-A，I-E等2种，NOD的特征是没有被发现有I-E但I-A的αchain特异的突变。最近NOD特定遗传基因的转植成功之动物被成功做出，在不久将来糖尿病的发生机制将可被进一步了解。目前这种疾病模式动物可以向日本Cler社（东京）买得到，还有一种人类年轻消瘦型糖尿病，胰岛素依存糖尿病（IDDM）模式动物：B.B.大鼠（B.B. Rat）亦被开发出。 二、糖尿病OLETF大鼠（OLETF Rat） 糖尿病是1985年由WHO依照胰岛素依存性糖尿病（IDDM）和胰岛素非依存性糖尿病（NIDDM）分成两类。 OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大鼠是大冢制药德岛研究所开发出来，以后又开发出LETO（Long-Evans Tokushima Otsuka)大鼠，即完全不发病的当作对照组，OLETF大鼠是长期持续高血糖及糖尿病性合并症，特别是人类糖尿病性肾病的特征 丝球体结节性病变（Kimmelstiel-Wilson lesion）可以被发现。 疾病模式动物的由来 大冢制药德岛研究所于1982年向加拿大的Charles River购入Close colony的Long-Evans的大鼠，在饲养中不见有体重急剧减少，而是肥胖且尿糖阳性的大鼠被发现。从此以后经由肥胖、尿糖阳性与口服葡萄糖的负荷试验（Oral glucose tolerance test；OGTT）不耐受性等人择育种，发展出OLETF系统。 　 临床特征及病理组织 临床上其糖尿病是以雄性为多，以OGTT型不耐受性之糖尿病大鼠经育种后，在25周龄发病率约87.7%，耐糖障碍7.2%，正常型的4.8%。OLETF大鼠是离乳后开始肥胖，随年龄增加更加明显，在发病后尿糖的排泄是徐徐的增加，体重是显着的减少。在组织病理上：(1)5周龄即可被HE染色观察到轻微胰岛炎；(2)25周龄用AZAN染色观察到有结缔组织增生且胰岛有如岛状分割相；(3)25周龄胰岛素染色，可见胰岛有肥大现象；(4)85周龄可见胰脏内充满脂肪。又55周龄以后肾脏丝球体内有结节状出现。即人类所谓的糖尿病性肾病的特征。 OLETF大鼠是可以看到如OGTT不耐受性结果的糖尿病，经长期间以后会徐徐恶化且最后表现出IDDM样的症状，但此时的肾脏病变很像人类的NIDDM病患之。若有需要OLETF大鼠时可以向日本大冢制药德岛研究所申请购买。 三、WBN/kob大鼠（WBN/kob Rat） WBN/kob大鼠是瑞士巴士德老人病研究所及德国波恩大学病理学研究所利用了50年的时间从Wistar系的WBN大鼠作近亲交配得来，后来，波恩大学选了数对给日本东大医科学研究所，在1980年日本国立卫生试验所对WBN/kob大鼠长期观察中，发现到此品系的大鼠在年龄的增加时会有尿糖阳性，低体重，白内障、高血糖等症状出现，因而发展此新的自然发病之糖尿病样式动物。 目前被报告使用的糖尿病模式动物有B.B.大鼠、NOD小鼠，两者皆属于I型糖尿病模式。而KK小鼠、db/db小鼠则为II型糖尿病模式，两型皆有明显不同的病征。例如WBN/kob的胰岛素分泌不全，对于外因性胰岛素有高感受性，低体重等与BB大鼠、NOD小鼠很类似，然和NOD小鼠的性别差异则相反，WBN/kob的发病年龄很晚，发病经过很缓慢，此和B.B.大鼠，NOD小鼠有明显的不同，又WBN/kob大鼠会因饲料