实验药理(糖尿病).ppt

糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病。由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。 糖尿病主要特点 高血糖 糖尿 易并发心血管、肾、眼及神经等慢性病变 临床表现为“三多一少” 糖尿病分型与并发症 寻找抗糖尿病新药的途径 抗糖尿病药物作用机制的探讨 糖尿病分型 1型糖尿病IDDM（β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏） A.免疫介导性的（急进型和缓发型） B.特发性的 2型糖尿病NIDDM （胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗） 特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 糖尿病并发症 急性并发症 慢性并发症 微血管：肾病变、视网膜病变等 大血管：冠心病、高血压、脑血栓、 脑卒中、下肢坏疽等 胰岛素抵抗 正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态。 寻找抗糖尿病新药的途径 降血糖 改善胰岛素抵抗 调节脂质代谢异常 防治慢性并发症 类似1型糖尿病的动物模型 四氧嘧啶高血糖动物模型（1） 四氧嘧啶高血糖动物模型（2） 给药途径 静脉注射（iv） 腹腔注射（ip） 剂量 动物敏感性不同，剂量不同 小鼠 75～100 mg/kg iv 大鼠 45～50 mg/kg 兔 90～100 mg/kg 四氧嘧啶高血糖动物模型（3） 水溶液不稳定 对光敏感 血浆半衰期1～2 min 不能引起豚鼠糖尿病 大鼠形成模型后可自行缓解（部分） 猫犬形成永久性糖尿病 链脲霉素高血糖动物模型（1） 链脲霉素高血糖动物模型（2） 水溶液极不稳定 0.1M柠檬酸缓冲液（pH 4.0-4.5)配制 腹腔注射 静脉注射 大鼠 55～80 mg/kg 能引起豚鼠糖尿病 自发性遗传性1型糖尿病模型 有自家免疫等病因参与，胰岛β细胞受损，因而胰岛素缺乏，动物不肥胖。常用于1型糖尿病病因、病理生理的研究。 中国地鼠 （Chinese Hamstter) 近亲交配的子代，2～3月龄时可能发生糖尿病 国外发现有6个近亲交配系，糖尿病发病率高达85％，发病严重的动物血糖高达500 mg/dl 我国（山西医科大学）自1980年将野生的中国地鼠实验室驯养，近亲繁殖10余代。发病率为25％，血糖在140 mg/dl左右。 BB大鼠 (BioBreeding rat) wistar大鼠自发性变异种 糖代谢、脂质代谢明显异常 胰岛炎 新生鼠胸腺切除或给予环抱菌素， 可防止BB大鼠糖尿病的发生 NOD小鼠（Nonobese diabetic mouse) T-cell 参与的自身免疫 胰岛炎 雌性发病早（12W），雄性发病晚。18W后出现糖尿病肾病 尿糖（中等），血糖250 mg/dl 类似2型糖尿病的动物模型 实验性肥胖及糖尿病动物模型（1） 遗传基因＋高糖或高脂饲料 （如C57） 实验性肥胖及糖尿病大鼠模型（小剂量STZ＋高热量饲料） STZ 25～30 mg/kg，2W后选糖耐量异常的动物，加喂高热量饲料，8－10W后模型形成 单笼饲养较易形成模型 胰岛素抵抗、血胰岛素水平升高 血脂异常，血糖轻度升高 STZ高热量喂养大鼠血糖血脂等相关指标变化 自发性2型糖尿病动物模型 进口或引进，饲养条件要求高，价格昂贵。 大约有20余种 db/db小鼠 KK小鼠 ob/ob小鼠 OLETF 大鼠 Zuker（ fa/fa）大鼠 Wistar fatty大鼠等 db/db 小鼠 为C57 BL/ksJ近亲繁殖，棕色，极度肥胖（ 60 g ± ），Leptin缺乏，血糖早中期升高，后期可接 近正常。 KK/ta Jc1小鼠 白色，轻中度肥胖，血糖中度升高，胰岛素抗性明显。如给予高热量饲料饲养，单笼饲养，糖尿病特征出现较早。 1983年中国医学科学院曾引进 KKAy小鼠 OLETF 2型糖尿病大鼠 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty 1984年发现，白黑相间 发病过程慢 高血糖出现晚(18w) 雄性带有遗传基因 并发糖尿病肾脏病变 正常动物（大鼠、小鼠） 根据研究的目的或切入点不同，也可以选用正常动物作为模型。如在研究促胰岛素分泌药物作用时，选正常动物较合适又经济。 观察指标 血糖（葡