美国FDA生物技术产品／生物制品稳定性试验.pdfVIP

生物技术产品质量 生物技术产品／生物制品稳定性试验 （草案FDA，1995，8 ） 前言 本文作为ICH 制定的“新药半成品和成品指南”” （1993 年10 月27 日）的补充件。总体来讲，该指南中所制定的原则适用于生物技术产 品／生物制品，然而，因生物技术产品/生物制品确有不同的特性， 在预计的储存期间，用来证实生物技术/生物品稳定性的任何一种已 确定的试验方案都应考虑这些特性。这些产品的活性成分是由典型的 蛋白质和／或多肽组成，保持其分子构型并提高生物活性取决于非共 价键和共价键强度。这些产品对周围环境因素如：温度变化，氧、光、 离子含量，切应力等等特别敏感，为了确保其生物活性并避免降解， 严格的储存条件是必要的。 稳定性评估可能是综合性分析方法学所必须的。对生物学活性的 测定，是关键性稳定性研究的一个基本部分。相应的物理化学、生物 化学和免疫化学方法对于分子实体的分析和降解制品量的检出，也应 是稳定性计划的一部分，无论是制品的纯度还是分子特性都允许利用 这些方法学。 首先要关注的是：生物技术产品／生物制品申请者应拿出合适的 支持其制品稳定性的数据，并应考虑到能影响制品效力、纯度和质量 的诸多外部条件。无论是半成品还是成品，支持一种被要求的储存期 的主要数据，应以在长期、实际时间及实际条件下稳定性研究进行的。 因此，要使一种制品成功地发展成为商品，那么其相应的长期稳定性 方案的产生就成为关键。本文的目的是为那些关注稳定性研究模式的 申请者提供指南，这些模式将被用来支持市场应用。不言而喻，在检 查与评估过程中，对最初稳定性资料应不断的更新。 附件的范围 在此附件中，已采纳和解释的原则适用于：已充分定性的蛋白质、 多肽及其衍生物和由其组成的制品以及从组织、体液、细胞培养物中 分离的或以 rDNA 生物技术生产的制品。因此，此文件涉及如下制 品稳定性资料的产生和提交：细胞因子（干扰素、白细胞介素、集落 刺激因子、肿瘤坏死因子、促红细胞生成素、血纤维蛋白溶酶原、激 活剂、血液血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体和 由已充分鉴定的蛋白质、多肽制成的疫苗。另外，在以下章节所概括 的原则也可适用于其他类制品，如：由有关行政当局评审后的常规疫 苗。 此文件不涉及抗生素，变应原浸出物、肝素、维生素及全血。 命名法 此附件的基本名词请参照ICH 三方协议指南“新药半成品和成品 稳定性试验” （1993 年10 月27 日）的词汇表。然而，由于生物技术 产品和生物制品的生产者所使用的传统命名法，并非总遵从以上在三 方指南中所提到的命名法，所以为方便读者，传统名词则放在括号内 加以说明。补充词汇表也含有对生物领域传统名词的解释。 批量的选择 原料药（ drug substance ）（半成品物质，bulk material ） 半成品原料生产之后，到配成制剂和成为最终成品之前，此半成 品原料应被储存，并应提交至少三批能代表产品生产规模的半成品原 料生产和储存的稳定性资料。对于要求储存期超过六个月的半成品原 料，所提交的资料至少是六个月的；对于储存期少于六个月的半成品 原料，其最低限度的稳定性数据应依具体情况而定。向管理机构递交 档案的同时，应提交在小规模条件下发酵和纯化的已定性半成品的中 试规模批的资料，并保证将最初三批大规模生产的产品稳定性资料， 在审批以后列入长期稳定性计划中。 列入稳定性计划中的半成品的质量，既代表用于临床前和临床中 研究制品的质量，又代表着生产规模中制品的质量。另外，中试规模 的半成品应以一种程序进行生产，并在能代表生产规模的条件下储 存。在生产中列入稳定性计划的半成品应储存在能代表生产规模实际 状态的容器中。如果容器是用同种原料制成，或者是采用在生产过程 中常现被应用的相同类型的容器／封盖（container/closure ）系统，那 么对于半成品原料药稳定性的监控来说，按比例缩小的容器是可以接 受的。 中间产物 生物技术产品／生物制品在大规模生产中，中间产物的质量控制 可能是最终产 品生产的关键。通常，生产者应对中间产物进行鉴定、 形成在生产范围内能确保其稳定性的室内数据与规定，在中试规模的 数据被批准后，生产者应建立起相应于大规模生产的数据。 药品（drug product ）（成品， f