基于机器学习的天然产物抗肿瘤和免疫调节活性研究-生物化学与分子生物学专业论文.docxVIP

摘要天然产物在癌症化学疗法，免疫调节，神经保护，调节能量代谢，抗微生物 摘要 天然产物在癌症化学疗法，免疫调节，神经保护，调节能量代谢，抗微生物 以及心血管疾病治疗等方面起到了十分重要的作用。他们很可能会给我们提供很 多先导化合物的结构，可以作为药物开发的模板用于多种疾病的预防与治疗。本 文主要是对天然产物的抗肿瘤活性以及天然产物中的三萜皂苷的免疫调节活性 进行研究。通过机器学习方法分别建立预测模型，并且找出能够起到描述天然产 物相应生物活性的关键化学结构。本文的方法以及结果在以天然产物为基础的药 物开发利用，疾病的治疗，以及天然产物的构效关系的研究中起到积极的促进的 作用。 (1)天然产物抗肿瘤的研究 传统的天然产物构效关系的研究方法通常可以获得一些关键的结构特性，比 如某些化学键或者化学基团。在天然产物抗肿瘤活性的研究中，通常首先确定这 个结构特征对某个单一的癌症类型或者是细胞系的影响。在本文中，我们首次开 发了一种机器学习方法去全面地预测天然产物对一系列癌症细胞系的抗肿瘤效 果。这里我们同时用到了癌细胞系的基因组信息(基因表达)以及天然产物的化 学结构特征(化学描述符)。当这些机器学习模型分别应用到两个数据集，训练 集和独立的测试集时，这些预测模型展现出了非常好的预测准确性。此外，我们 也证明了该方法对于两种天然产物，即姜黄素和白藜芦醇抗肿瘤活性的预测能 力。这表明该方法能够有效地预测出这两种天然产物与多种癌症细胞系敏感性的 一一对应的关系。同时把病人的基因组特征信息与天然产物的敏感性联系起来。 基于以上结果，有理由认为该方法能够在癌症的预防治疗以及精确性医疗的发展 中，对鉴定潜在的候选天然产物起到促进的作用。 近年来，很多天然产物在实验室被分离纯化，并且被证明具有一定的抗肿瘤 活性，例如喜树碱，长春花碱，信筒子醌，紫杉醇等等。这些天然来源的产物已 在黑色素瘤，白血病，乳腺癌等多种癌症的治疗当中起到关键的作用。另外，越 来越多基于天然产物结构的新的衍生物成为了抗肿瘤的候选药物。然而，用实验 的方法来筛天然产物先导化合物是极为费时费力的。因此，应用计算的方法对其 万方数据 构效关系的研究是一个好的选择。传统的研究构效关系的方法大都是拥有化学背 构效关系的研究是一个好的选择。传统的研究构效关系的方法大都是拥有化学背 景的科研人员以先导化合物的基本骨架为基础，合成一系列的类似物，再根据经 验来对它们的抗肿瘤活性进行预测。这些构效关系的研究方法只用结构信息，尝 试对单个癌症细胞系或者单一组织类型的抑制进行预测。尽管已经取得了许多成 果，该问题还远远没有被很好地解决。为了获得全面的分析，我们打算使用一种 新的，同时基于化学结构和基因组信息的研究思路。这样可以一次同时检测多个 己知的癌症细胞系对数百种天然产物的敏感性。 我们首次使用癌细胞系的基因表达数据和天然产物结构的化学描述符建立 了机器学习方法来预测癌细胞系对天然产物的反应。已有的训练集和测试集的实 验结果证明我们的方法能够在预测数百个癌细胞系的敏感性时，获得比较满意的 表现。也同时证明了结构特征与基因表达特征的结合，对天然产物的抗肿瘤活性 具有重要的决定作用，该研究项目对药物反应的预测以及发现新的天然来源的候 选药物有一定的指导和帮助。 (2)---萜皂苷免疫调节活性的研究 三萜皂苷被认为是一系列具有生物活性的化合物，由植物为阻碍致病菌以及 食草动物的侵袭而产生。“皂苷”在这里是指一类结构上具有一个糖苷配基，一个 皂苷配基共价结合在一个或多个糖部分的天然化合物。大多数己知的三萜皂苷都 属于植物来源的次级代谢物，尽管有少部分的皂苷也在海洋动物中被发现，诸如 海参和海星等。合成三萜皂苷的能力广泛分布于被子植物门的植物，无论是双子 叶植物还是单子叶植物。天然来源三萜皂苷的研究已取得相当大的进展，通常基 于它们的苷元骨架结构来进行分类，例如：齐墩果烷型，乌苏烷型，羽扇烷型， 何帕烷型，环菠萝烷型，甘遂烷型，羊毛脂甾烷型，达玛烷型，葫芦烷型以及海 参烷型等等。三萜皂苷的生物和药理活性最近在很多研究中被证实，例如：抗过 敏反应，抗动脉粥样硬化，抗血栓，抗菌，抗补体，抗糖尿病，避孕，抗真菌， 抗炎，抗利什曼虫，抗疟原虫，抗肥胖，抗增殖，治牛皮癣，止痉挛，抗病毒， 细胞毒性，抗肿瘤，解毒作用，胃保护，溶血性，肝脏保护，免疫调节，抗酶， 抗骨质疏松，杀虫剂，胰岛素样，膜多孔性，灭螺的，神经保护，抗内皮细胞功 能紊乱以及蛇毒解药等等。 由于三萜皂苷是某些中医药中的活性成分并且具有较高价值的药理学特性， 万方数据 在药物开发领域得到研究人员越来越多的重视。因此，大量的工作已经投入到研 在药物开发领域得到研究人员越来越多的重视。因此，大量的工作已经投入到研 宄三萜皂苷的作用机制之中，同时探究它们