课件：糖尿病的分子机制.ppt

葡萄糖激酶 1b 1c 2 3 7 8 9 10 Exon GCK结构示意图 4 5 6 1a 在起病早期或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。导致该酶的结构改变从而无法将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖。 血糖增高 GCK表达 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌 肝糖元合成 糖原合成酶 在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗IR， 在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。 胰岛β细胞凋亡 炎症应激 氧化应激 内质网应激 糖毒性作用 脂毒性作用 炎症应激 高糖可诱导胰岛细胞IL-1β合成和分泌，促进Fas触发的β细胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸润于胰岛的巨噬细胞也可产生IL-1β[35] 。 氧化应激 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导 致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 加，产生大量氧化中间产物。 高血糖的致病作用在很大程度上是通过活性氧簇 （ROS）、活性氮（RNS）生成和继发的氧化应激反应介导的。ROS、RNS除直接氧化损害 DNA、蛋白质、脂质、大分子物质外，还间接通过核因子κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己糖胺等细胞应激敏感途径损害组织。 在2型糖尿病患者中，高血糖活化这些通路，但由于胰岛β细胞的超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶表达量低，进而抗氧化能力低，因此β细胞特别易受到氧化应激的损害。 在2型糖尿病患者β细胞处于自由基的慢性增加和细胞内氧化还原调节能力降低的环境，引起β 细胞凋亡。 内质网应激 各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网 腔内的积聚，被称为内质网应激。在胰岛素抵抗和2型糖尿病时，由于胰岛素原的合成增加，当超过内质网的负荷，引起内质网应激，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。未折叠蛋白反应首先表现为蛋白质合成暂停，随着应激反应蛋白基因表达，可进一步改善细胞生理状态。但当应激原强度超过细胞自身处理能力时，内质网也会诱导特有的内质网性细胞凋亡通路，诱导β细胞凋亡。 糖毒性作用 长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达，通过改变Bcl蛋白家族之间的平衡来调节β细胞凋亡水平。Federici等发现在高葡萄糖（16.7mmol/L） 条件下，高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达，减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达，而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡，并向着凋亡的方向发展，促进胰岛细胞凋亡。 脂毒性作用 FFA可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇（一个细胞凋亡信息分子）导致β细胞凋亡，酰基鞘氨醇可上调NF-κB的表达，而后者又可上调NO合酶的表达，使NO产生增加；FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛β细胞凋亡。 寻找新的致病基因 一·实验目的 进一步寻找新的目的基因 二·实验原理 有方向：根据已有的方向进一步深入 无方向：用基因芯片的方法高通量筛选 科研的基本方法 伽利略：问题 提出猜想 设计实验方案 修正假说 结果对比 实验验证 （一）立题 提出问题：该往哪个方向研究？ 是围绕胰腺展开 直面疾病 还是舍而取其次转攻其他相关的器官？ 文献查询：胰腺 肾脏 原则： 实用性：有一定的临床研究价值 可行性：在实验中不超过现有的实验条件 科学性：尽量根据已有的一些研究