课件：临床药理学 遗传药理学与临床用药.ppt

3. CYP2D6 基因定位：22q13.1。 基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。 代谢底物：多达80余种。 突变基因 ：70 多种。 人群分型为超强代谢者(UM) 、强代谢者(EM) 、中强代谢者(IM) 、弱代谢者(PM)。 对药物作用的影响： PM — 氟西汀、抗精神病类药物 。 经CYP2D6代谢的药物 类 别 药 物 β受体阻断药 烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔 β、α受体阻断药 卡维洛尔 抗心律失常药 奎尼丁、恩卡尼 、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定 降压药 异喹胍、胍生、吲哚拉明 抗心绞痛药 哌克昔林、特罗地林 镇痛药 曲马多 抗精神病药 奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇 止咳平喘药 可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬 降血糖药 苯乙双胍 三环类抗抑郁药 阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林 其他抗抑郁药 阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀 5-HT拮抗剂 托烷司琼 4. CYP3A 基因定位：q21.3~22.1 。 代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 等位基因： CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B ~ CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A ~ CYP3A5*7。 对药物作用的影响 CYP3A5*3 ： 咪达唑仑 。 二、药物代谢转移酶基因多态性 尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase, UGT） 家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。 UGT1 基因定位：2q37 。 基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。 亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。 对药物作用的影响： UGT1A1*28 —— 伊立替康； UGT1A9*3 ——霉酚酸酯。 UGT2 基因定位：4q13 。 亚家族成员：UGT2A、UGT2B 。 2. 谷胱甘肽S-转移酶 （glutathione S-transferase, GST） GST类型 GST亚型 染色体定位 GST-? GSTA1、A2、A3、A4 6p12 GST-? GSTM1、M2、M3、M4、M5 1p13.3 GST-? GSTP1 11q13 GST-? GSTT1、T2 22q11.2 GST- ? GSTS1 14q24.3 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1 。 对药物作用的影响： GSTP1 ：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。 人类GST分型及染色体定位 3. N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase, NAT） 亚型：NAT1、NAT2。 基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。 等位基因多态性： NAT1：野生型：NAT1*4； 突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17 。 NAT2：野生型：NAT2*4； 突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。 药物 表型 临 床 意 义 异烟肼 慢乙酰化 常规剂量时易发生外周神经炎 快乙酰化 亚洲人肝毒性作用甚为普遍 一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差 肼屈嗪 慢乙酰化 可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征 快乙酰化 治疗高血压时需较大剂量 柳氮磺吡啶 慢乙酰化 治疗风湿性关节炎患者的疗效较好 特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高 快乙酰化 高铁血红蛋白浓度升高 氨苯砜 慢乙酰化 血液系统不良反应较多 快乙酰化 需较大剂量治疗疱疹样皮炎 普鲁卡因胺 慢乙酰化 易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早 快乙酰化 用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩 乙酰化代谢多态性与药物效应 三、药物转运体基因多态性 有机阴离子转运肽 （organic anion-transporting polypeptide, OATP） 家族成员：11个。 功能：转运多种内源物（如甲状腺激素 、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。 基因多态性对药物作用的影响： OAT