课件：肿瘤与遗传.ppt

原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制，当其发生突变或被异常激活时，产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可能导致细胞发生恶性转化。 （1）突变激活：体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此，突变激活又称为激活的质变模式（qualitative model）。 例如：膀胱癌，癌基因ras12位密码子GGC→GTC， 甘氨酸→缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因，后者编码一种膜蛋白，称为p21蛋白。 （二）癌基因的激活 易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。 例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。 原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活。 （3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。 在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minutes）和染色体上的均染区 （homogenously staining region）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。 例如，在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。 （2）易位激活： （4）染色体断裂与重排形成融合基因 二、肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因又称为抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化。 肿瘤抑制基因概念的提出： 正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。 但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。 肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，癌基因导入无此作用。 最有名气的肿瘤抑制基因是p53基因，与许多肿瘤的发生相关。 1、Rb基因 Rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤. Rb基因位于13q14.1，全长约200kb,有 27个外显子，编码928个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kD。 30%的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。 Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。 第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。 Rb蛋白功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子。E2F也是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。 肿瘤抑制基因及其产物 　? 家族性腺瘤息肉 　? 5q21-22 MCC 　? 家族性腺瘤息肉 　 5q21 APC 结肠直癌 未知 参与细胞表面作用 18q21 DCC － 神经纤维病，Ⅰ型 GTP酶活化蛋白 17p11.2 NF1 肺癌，乳腺癌等 Li-Frameni综合征 p53，细胞周期调节 17p13.1 p53 肺癌等 Willm瘤 锌脂蛋白，结合DNA 11p13 WT1 小细胞肺癌等 视网膜母细胞瘤 p110细胞周期调节 13q14 Rb1 散发型 遗传型 基因异常引起肿瘤 基因产物及其功能 染色体 定位 肿瘤抑制基因 p53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。 P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。 P53基因的4个功能区： (1)N-端调控活性区—行使功能的区域，既介导蛋白质相互作用的区域，由73个氨基酸构成。 (2)序列特异性结合区—核心区，具有特异性DNA结合功能，此区域含有大量的突变热点。 (3)寡聚区—介导P53蛋白自身形成4聚体。 (4)C-端DNA非特异性结合区— P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。 2、p53基因 第四节 肿瘤发生的遗传学说 1、单克隆起源学说： 肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。 最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。 学说的证实： 1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。 2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。 细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。 学说的证实