课件：肿瘤学第.ppt

四、易感基因与肿瘤的遗传 １、家族性乳腺癌与遗传易感基因的突变有密切关系。 家族性乳腺癌的发生与１７号染色体BRCA1和１３号染色体长臂BRCA2及８号染色体短臂上的基因缺失有关。 ２、家族性结肠癌涉及多种错配修复基因的改变。 ３、肺癌有家族聚集现象。其遗传易感性与代谢酶CYP家族、GST家族、NAT家族的多态性有关。 第五节?????? 肿瘤发病的多阶段 一、癌变的二阶段学说： 第一阶段：特异性激发阶段 第二阶段：非特异性促进阶段 激发过程：正常细胞 潜伏性瘤细胞 特点：短暂、不可逆，引起遗传突变 促进过程：潜伏性瘤细胞 癌细胞 特点：早期可逆，激发癌细胞增殖 诱变物 促癌物 二、癌变多阶段的分子基础 肿瘤发生与发展的多阶段过程包括： 激发 促进 进展 转移等几个阶段。 1.动物实验致癌物与促癌物的协同作用 2.人类肿瘤（如结肠癌）发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌、浸润癌等一系列序贯性变化 为癌变的多阶段性提供了证据，肿瘤分子生物学的进展从分子水平上阐明了这种多阶段性发展的本质。 （一）细胞永生化是细胞癌变过程中的重要阶段 １、细胞永生化(immortalization) （１）定义： 正常细胞在一些因素的作用下，逃避了老化期和危机期两个限制点的束缚后，获得了体外无限增殖的能力。 （２）两个限制点 A：老化期（senescence) 体外培养细胞经过若干次传代后，细胞停止生长并不可逆地进入一个增殖静止阶段，即老化期。 B:危机期（crisis) 转化细胞能表达致瘤基因产物并持续增殖，培养一段时间后，细胞仍再次脱离细胞周期而停止生长，这一阶段称危机期。 ２、病毒编码产物在细胞永生化过程中的意义 （１）在体外转化细胞，建立各种细胞系 （２）进一步活化瘤基因或灭活抑瘤基因，促进细胞恶变。 ３、细胞永生化过程中基因协同作用 细胞永生化过程中发生细胞周期失调、端粒酶重新激活等分子事件，一系列基因、端粒酶活化。 （二）、体外转化实验中癌基因协同效应。 实验证明单个癌基因不足以使细胞转化 （三）、转基因动物模型提供了瘤基因协同效应的体内依据。 1987年，用转基因动物模型证实了癌基因在体内的协同效应：以小鼠乳腺肿瘤病毒MMTV作为调控序列，构建MMTV-cMyc转基因，产生的转基因小鼠在3-4个月时发生乳腺肿瘤，肿瘤呈散发性分布，局灶性生长，而构建的MMTV-Ras基因所形成的转基因鼠发瘤时间较MMTV-cMyc早；如果两种转基因鼠交配所获得的F1代小鼠，其发生乳腺肿瘤的速率大大高于单一携带Myc或Ras的转基因鼠。 三、人类肿瘤的多阶段模型 结肠粘膜 上皮增生 良性腺瘤 腺癌 转移癌 抑癌基因APC丢失，良性腺瘤形成 细胞Ras基因突变，克隆性增生 抑癌基因DCC和p53丢失，良性转恶性。 同时伴有 DNA损伤修复基因的突变 DNA甲基化状态改变 肠癌发生发展过程中的五个分子事件 第二章 肿瘤多因素多步骤发病机理制 概述： 第一节、化学致癌 第二节、 物理致癌 第三节、致瘤病毒 第四节、遗传因素 第五节、肿瘤发病的多阶段 第六节、问题与方向 第一节 化学致癌 1975年Percivall pott发现童年时当过烟囱清扫工的男性易患肿瘤。100年后，Volkman和Bell观察到长期与石蜡和焦油接触的工人易患皮肤癌，德国的科学家Rehn报道接触苯胺的工人发生膀胱肿瘤，这些早期发现促进了化学诱癌的动物实验。 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。 一、化学致癌物的分类 根据作用方式分为 直接致癌物，间接致癌物，促癌物 根据致癌物与肿瘤的关系分为 肯定致癌物（defined carcinogen） 可疑致癌物（suspected carcinogen） 潜在致癌物（potential carcinogen）。 肯定致癌物(defined carcinogen) 可疑致癌物(suspecte