课件：肿瘤病因学.ppt

KIT and PDGFRA: Structure IgG, immunoglobulin G. Images courtesy of C. Corless. Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535; Corless C et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. Ligand binding site 5 IgG domains Cell membrane Tyrosine kinase domains Exon 11 Exon 9 Exon 13 Exon 17 PDGFRA Exon 12 Exon 18 Exon 14 KIT CD117(KIT)的生物化学和遗传学特性 4q12,全长70kb,有21外显子(exon)组成，位于PDGFRa链遗传因子的近旁; ???型蛋白酪 氨酸激酶受体,由954个氨基酸组成, 分子量为145kDa; 是一种膜贯通性糖蛋白,膜外领域(domain)是Ig-SF,配体是SCF; 细胞内领域具有自身磷酸化功能的酪 氨酸激酶区; KIT Mutation Patterns KIT基因位于4q12，有21个外显子； KIT基因突变呈杂合性和排他性，主要见于外显子9、11、13、17； 外显子9： 13%，Dup； 外显子11：60-70%，In frame mutation，PM, Del, ITD, Dup； 外显子13：4%，PM 外显子17：4%，PM Deletions Point mutation Duplications KIT激活的形式 CD117过表达; KIT基因产物激酶区肽链高磷酸化; 基因水平扩增; 基因在不同domain 发生突变,缺失或重复; 2003-11045B: M(21,22位之间插入C): 1668与1669之间插入碱基C, 移码突变,556位后插入C 2001-3342: M(21-27缺失,GTGGAAG): ,556-558位缺失Val(V)- Glu(E)-G GISTs Genotypes GISTs GISTs/KIT+ GISTs/KIT- GISTs/PDGFRA+ GISTs/PDGFRA- GIST进展的启示 人类肿瘤基因决定论的成功范本 ? ? ? ? ? 发现异常基因 研究基因功能 mRNA 转录 蛋白质 表达 开发特异靶向药物 专一性杀灭肿瘤 GIST/ KIT/ Gleevec Gleevec Imatinib mesylate, a phenylaminopyrimidine derivative; Autoinhibitory domain(547-579) inserts into the kinase active site and disrupts the formation of the active conformation Thr670, the gatekeeper residue, when mutated, Imatinib binding to the kinase site is precluded; A-loop/Tyr823 phosphrylated when kit activated, or Tyr 823 mutated; Antonescu CR,et al. Clin Cancer Res 2005; Gleevec治疗后的GIST影象变化 Gleevec治疗前后的GIST病理变化 A Knock-In Mouse Model of Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Kit K641E Brian P.Rubin, Cristina R.Antonescu, James P.Scott-Browne, Melisa L. Comstock, Yansong Gu, Munir R. Tanas, Carol B. Ware, Jessica Woodell Cancer Res 2005; 65(15):6631-9 Introduction of KITK641E into the Mouse genome by Allelic Conversion A KIT gene K641E, in sporadic and familial GIST 129Sv embryonic stem cells m