课件：药物致癌.ppt

3、免疫抑制剂 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤：白血病、淋巴瘤、宫颈癌、唇瘤状上皮癌 环孢菌素A：淋巴瘤 4、抗癌药 环磷酰胺：急性白血病、淋巴瘤、膀胱癌 氨甲喋呤：肾癌、乳腺癌 烷化剂：膀胱癌、非淋巴细胞白血病 5、中草药 丹宁酸（鞣酸、鞣质）：肝毒性、致癌 槟榔种子（槟榔次碱） 款冬花（双稠吡咯啶类生物碱） 白屈菜（血根碱） 积雪草（积雪草苷） 苏铁素、鱼藤酮、黄樟醚、β-细辛醚、斑蝥素、巴豆油 6、其他药物 砷剂：皮肤癌 氯霉素：白血病 苯妥英钠：恶性淋巴瘤、脑肿瘤、间质细胞瘤 利血平：乳腺癌 三、常见致癌物的化学分类 烷化剂（氮芥和硫芥类、环氧化物、已撑亚胺类等） 亚硝胺类（亚硝酰胺类和亚硝胺类） 多环芳香烃类（苯并芘、双苯并芘、甲基胆蒽等） 芳香胺与偶氮染料（2-萘胺、联苯胺、二甲基偶氮苯等） 生物毒素（植物毒素和微生物毒素） 内原性致癌物（雌激素、肾上腺皮质激素、脱氧胆酸等） 无机元素及其化合物 1. 烷化剂 化学性质活泼、能直接与体内大分子发生烷化反应。 人类与其接触主要为职业性接触。 可诱发皮肤、呼吸系统、消化系统、造血系统等肿瘤 环磷酰胺、氮芥既是抗癌药物，又可诱发继发性肿瘤 环磷酰胺 氮芥 2、亚硝胺类 亚硝胺 亚硝酰胺 亚硝酰胺 化学性质活泼，致癌作用强，是直接致癌物。 亚硝胺类：间接致癌物，广泛存在于自然界； 环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前体物质。 主要致食道癌、胃癌、肝癌等 3、多环芳香烃类 最早认识的致癌物。含多个芳香环，为间接致癌物，以含4～5个环者致癌性最强。是煤焦油、煤烟、工业废气中的主要致癌成分。 4、芳香胺与偶氮染料 芳香胺 偶氮染料 是一类含氮和苯环的化合物，主要存在于着色剂、除草剂、人工合成染料等中。致癌作用较强。 致膀胱癌、肝癌。 奶油黄 联苯胺 5、生物毒素 微生物毒素： 霉菌毒素（黄曲霉毒素、杂色曲霉素等） 放线菌毒素（阿霉素、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C 植物毒素： 黄酮醇、苏铁素、黄樟素、甲基肼等。 黄曲霉毒素B1致癌性极强，致肝癌、胃腺癌、肾癌等 6、内原性致癌物 雌激素——乳腺癌等 肾上腺皮质激素——促癌作用 脱氧胆酸——大肠癌 7、无机元素及其化合物 六价铬（Cr6+）、镍（Ni）、三价砷（As3+）、铍（Be）、氡等均有致癌作用； 镉（Cd）、铅等对人类可能有致癌性。 四、化学致癌物的代谢活化 化学致癌物 机体 Ⅰ相反应 （phase Ⅰ reaction） Ⅱ相反应 （phase Ⅱ reaction） 氧化反应 （oxidation） 还原反应 （reduction） 水解反应 (hydrolysis） 与谷胱甘肽结合 与葡萄糖醛酸结合 与硫酸结合 黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1） 肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物 化学致癌物的代谢活化 Bay region K- region 多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH） 苯并（a）芘 [ benzo ( a ) pyrene，BP] 代谢 羟化、环氧化反应 羟化代谢 产物与谷胱甘肽结合排出 环氧化反应 主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合 化学致癌物的代谢活化 N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA） 代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化 化学致癌物的代谢活化 五、化学致癌作用机制 对生物大分子的损伤 对原癌基因和抑癌基因的影响 对DNA修复系统的损伤 对表观遗传网络的影响 致癌物与-DNA加成物的形成 致癌物-蛋白质加成物的形成 DNA-蛋白质交联 1. 致癌物对大分子的损伤与致癌作用 癌基因、原癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene） 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 癌基因激活或过量表达 肿瘤发生 原癌基因（proto-oncogene） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 原癌基因突变激活癌基因 肿瘤发生 抑癌基因（anti-oncogene） 这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor