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药物制剂开发研究流程 By 二师兄 （1）前期准备工作（处方前研究）： a ：文献检索，如果是三类or 六类，通过文献检索查询国外处方构成，有那些 成分如稀释剂是什么，润湿剂，黏合剂是什么等等，常用的文献检索工具有各国 家药典，Merck 索引，FDA，EMEA， Drugfuture ，百度，Google （千万不要 小看百度和google，这两个异常强大）等网络工具。通过这些资料的收集，能 对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进 行充分的了解，对后续的工作有指导意义。 b ：参比制剂的购买，必须是原研厂家可做参比药物的规格，本品种为300mg， 最好能每个规格选择至少3 批不同批号的产品用于对照制剂研究。评价的项目 有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重， 厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限，含量，杂质等。 c ：辅料采购，对原研药处方组成进行分析后确定使用了的辅料，同时采购可能 需要用到的辅料。 d ：包装材料的采购，参照原研厂家的包装，并结合目前国内及公司本身情况， 拟定包材种类，进行采购。 e ：API 的采购，同时进一步了解原料药理化性质，如结构式，分子量，晶型， 结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP， PKa ，熔点，粒径分布，堆/实密度，可压 缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。评价原料药稳定性数据，残留 溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。注意化学纯度和光学纯度， 可以以先采购小样，然后检测择优选择。 f：API 原料采购回后：测定其物理化学性质后，重点考察其稳定性及与辅料的 配伍研究。 I ：根据文献资料所述，选择合适的辅料同原料药按照一定的比列，在不同的 外界条件下进行该实验，目的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳 定的辅料。 II ：（差示扫描热分析DSC ）测量药物热焓和温度随程序温控的变化。具体研 究药物纯度，多晶形及亚稳态，无定形态。快速检测原料药同辅料之间是否 有反应。 III ：（高效液相分析HPLC ）将不同加速条件下得到的样品进行检测，确认是 否有降解产物产生。经过该步骤的分析检测，以及数据综合分析，基本确定 在处方筛选中所用的辅料种类。尽量选用原创药同样的物料。固体制剂，辅 料允许和原创药不同。注射剂，辅料必须同原创药一致。 注：以上包材 ，辅料采购规格都需药用级。 （2 ）处方工艺研究 a ：原料API ，辅料检验，出具检验报告书。 b ：参比制剂的检验，对参比制剂进行全面的检测。本制剂为片剂，故对参比 制剂的含量、有关物质、溶出度（溶曲）进行了研究，确定研究目标。 c ：处方工艺研究 A ：由于原料药本身的可压性和流动性均较差，因此剂量较小的药物，可以 忽略原料药的可压性和流动性而直接采用直接压片。而对于剂量较大的药物，可 以通过湿法制粒来改善其流动性和可压性，下表列出适合直接压片和湿法制粒的 药物规格范围供参考。当然具体还要根据药物的理化性质来确定。 直接压片 湿法制粒 规格 片重范围 规格 片重范围 1-5 mg 100-140 mg 0.5-50 mg 100-200 mg 6-10 mg 200-280 mg 100-250 mg 300-550 mg 20 mg 300 mg 750 mg 850-980 mg I ：（直接压片）直接压片工艺关键在于辅料的选择。主要考查混合均匀性， 流动性和可压性等，当然也包括其它必检项目如含量，杂质，溶出等。 II ：（湿法制粒）选择合适的混合设备和批量，预混时间，制粒所需的润湿 剂用量，制粒终点的确定，水分的限度，干燥温度的选择，干燥时间和水分的量 化关系等。颗粒的测试和片的检测项目项目同直接压片。 注：目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法，其优点在于耗时短，工 艺可