课件：发育毒性和致畸作用.ppt

3、根据动物试验人群调查资料对致畸物分级 根据欧共体（EEC）和经济与发展组织（OECD）建议 4、确认人类致畸物的标准 (1)一种特殊的缺陷或几种缺陷并发(综合征)频率突然增加。 (2)缺陷的增加与某种已知的环境改变相交联，如一种新药的广泛使用巧合。 (3)已知在妊娠的特殊阶段暴露于接触环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。 (4)缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他共同的因子。 已知的人类致畸物 电离辐射：放射治疗、放射性碘、原子武器 感染：风疹、巨细胞病毒、单纯性疱疹、梅毒、弓形体病毒 代谢失调：克汀病、糖尿病、苯丙酮酸尿、男性化肿瘤、高温 药物和化学品： 反应停、 Abameetin、 酒精、 氨基蝶呤、 雄性激素、麻 醉剂、抗甲状腺药物、白消安、咖啡因、氯代联苯类、香豆素抗凝剂、环磷酰胺、二已基乙烯雌酚、敌螨普、三氟氯溴乙烷 、异维A酸、锂、甲巯咪唑、有机汞化合物、有机溶剂类、苯妥因、腐霉利、四环素、三甲恶唑烷二酮、丙(基)戊酸 三、发育毒性的替代试验 （一）体外预筛试验 1、大鼠全胚胎培养 2、器官培养 3、胚胎细胞微团培养 4、小鼠胚胎干细胞试验 5、水蛭培养 水螅 （二）体内预筛试验（C.K试验） 又名生殖／发育毒性筛选试验 依据：大多数出生前受到的损伤将在出生后表现为存活力下降和／或生长障碍。因此在仔鼠出生后，观察其外观畸形，胚胎致死，生长迟缓等发育毒性表现，而不进行传统常规试验中内脏和骨骼的检查，就可达到筛选的目的。 优点：所用动物少，检测终点少，实验周期短，能提供有关化学物对生殖和／或发育可能发生影响的初步信息。 Thank you for your attending! 四环素：从放线菌金色链丛菌（Streptomyces aureofa-ciens）的培养液等分离出来的抗菌物质，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，是一种广谱抗菌素，1948年问世以来，陆续被应用于临床，并已成为应用最多，最广泛的广谱抗菌素了。但在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，随后还发现了它甚至会使指甲和巩膜变色。而在中国直至70年代中期才引起重视。已有大量资料证实，长期反复使用四环素，有可能影响牙齿的发育和形成，不但使牙齿变黄，还会引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。 “水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。当时甲基汞来源于一家氮肥公司，在生产乙醛和氯乙烯过程中，将含甲基汞的废水排入水俣湾，水生生物摄入甲基汞并蓄积于体内，又通过食物链逐级富集，在污染的水体中，鱼体内甲基汞比水中要高万倍，人们因食污染水中的鱼、贝壳而中毒，3年中死亡40余例。 一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。但是即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析 此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。 胎儿期接触外源性物的不良作用很可能对生长和功能成熟产生效应， 围生期(perinatal)：指产前,产时,和产后的一个特定时期,包括妊娠后期，分娩过程和新生儿早期3个阶段.是指 从出生断脐至28天之前，新生儿发病率高，死亡率高，尤以第一周为高。围生期是近二十几年来提出的一个特定阶段，从“围生”两字可以了解是指“出生前后”，围生期就是指出生前后的一个阶段。 此类化学物低剂量下主要导致生长迟缓，随剂量的增加，导致畸形和死胎。 当剂量增加到远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠。 往往生长迟缓先出现，曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，其曲线较陡，接近于“全或无”。表明胚胎存活有明显的界限。这类化学物，可被认为是有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，但不具有致畸作用。 某些出生缺陷也与男性因素有关 如果已掌握或能估计人体实际接触量，也可将实际接触量作为低剂量，并以其10倍左右为最高剂量。 急性毒性较强的受试物，所采用剂量应稍低，反之可较高。 最高剂量组能引起母体轻度中毒，仍未观察到致畸作用，则可确认为该因素不具有致畸作用。 确定受孕方法是阴栓检查或阴道涤片精子检查，出现阴栓或精子之日即为受孕“0”日，也有人作为第l日。 胎仔在临近出生期间，发育进展极为迅速。相差半日，发育情况即有显著差异，骨骼发育尤为显著。 孕鼠处死后，从子宫顶端依次取出其中活产幼仔、死胎以及吸收胎，并记录编号。 大鼠和家兔还应取出卵巢，记录黄体