课件：细 胞 与 疾 病.ppt

* （2）早期保护作用的受体后信号转导和效应蛋白： ②ATP敏感性钾（KATP）通道： Noma（1983年）首先报道心肌存在由ATP调节的钾通道。 ATP在生理浓度时，KATP通道的开放很少， ATP含量降低时，KATP通道开放，K+外流； 实验发现，家兔、大鼠、狗、猪和人应用KATP通道阻断剂优降糖可以消除缺血预处理的保护作用，而KATP通道开放剂bimakalin能模拟预处理的保护作用。 应用腺苷或A1受体激动剂对狗、猪和家兔的心肌保护作用可为KATP通道阻断剂消除；PKC激动剂的保护作用可为KATP通道阻断剂消除，进一步证实了在预处理启动剂和其下游效应蛋白之间的信号转导关系。 * * 2、延迟保护时相（delayed phase of protection） 又称第二窗口保护作用，是心肌的亚急性适应保护反应。预处理的早期保护作用在预处理后1~3h消失，但通常在24h又出现，约可持续1~3天。在家兔、狗、大鼠、猪和人均已证实存在预处理的延迟保护作用。 * （1）延迟保护作用的启动剂和信号转导 ①启动剂：应用A1受体激动剂可以明显缩小24h后家兔心肌梗死的面积，而阻断腺苷受体则消除了预处理的延迟保护作用，提示腺苷可能是启动家兔预处理保护作用全过程的重要介质；自由基是可能的启动剂； ②信号转导： 应用PKC抑制剂能够消除家兔预处理24h后的心肌保护作用，说明PKC激活亦是延迟保护时信号转导的中心环节。 B. 应用酪氨酸蛋白激酶（TPK）抑制剂，可以消除家兔预处理的延迟保护作用; 有学者分别应用PKC抑制剂或TPK抑制剂均能阻断腺苷A1受体激动剂引起的延迟保护作用，提示延迟保护的信号转导可能通过PKC和TPK两条途径。 * （2）延迟保护作用的效应蛋白： ①热休克蛋白（heat-shock protein， HSP) HSP：指热应激（或其它应激）时细胞新合成或合成增加的 一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。 HSP可分为两大类: ● 一类为结构性HSP（为细胞的结构蛋白，正常时即存在于细胞内）， ● 另一类为诱生性HSP（由各种应激原如感染、高温、缺氧等诱导生成）。 * HSP的基本功能： 结构性HSP：帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解的结构性HSP，称为“分子伴娘” 。 * 诱生性HSP： 诱生的HSP主要与应激时受损蛋白质的修复或移除有关。 * * 热休克蛋白 （Hsp） 家兔预处理24h后，心肌Hsp70含量升高，且心肌梗死范围缩小；热休克还能诱导狗心肌Hsp70的表达并促进心室收缩功能的恢复； 在转染人诱导型Hsp70基因的小鼠，观察到缺血-再灌注后心肌收缩功能明显改善，心脏高能磷酸化合物储存增多，酸中毒减轻。提示了Hsp70参与对抗缺血-再灌注损伤的心肌保护； Hsp70生成增加可以减少或阻止蛋白质凝聚，维持细胞功能与结构的完整性。Hsp70还可以促进变性的蛋白质解聚和重新折叠，加速损伤心肌的修复，保护细胞。 * （2）延迟保护作用的效应蛋白 ② 锰-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）：在真核细胞中，该酶以Cu2+、Zn2+为辅基，称为CuZn-SOD；线粒体内以Mn2+为辅基，称Mn-SOD； Mn-SOD是清除超氧阴离子的线粒体抗氧化剂，由应激诱导产生，具有细胞保护作用； 狗心肌缺血预处理24h后线粒体Mn-SOD活性明显增加，心肌梗死范围减少46%。如预先使用蛋白质合成抑制剂则消除了预处理的延迟保护作用； 用小剂量TNF（肿瘤坏死因子）预处理可以增加Mn-SOD mRNA的表达，此时细胞对大剂量TNF的耐受力明显增强； 短暂缺血-再灌注时产生的少量自由基能诱导Mn-SOD的合成，增强了持续缺血-再灌注时自由基的清除能力，减轻了细胞损伤。 * （二）牛磺酸对血管内皮细胞的保护 牛磺酸（taurine）是广泛存在于哺乳类细胞内的游离氨基酸，主要分布于胞浆，它不参与蛋白质的合成。实验发现，牛磺酸对神经细胞、心肌、肝、气管上皮等多种细胞具有保护作用； 牛磺酸对血管内皮细胞细胞保护机制？ * 牛磺酸对血