基于多尺度参数相关分析的细胞培养过程优化与放大-生物产业技术.PDF

专 题 基于多尺度参数相关分析的细胞培养过程优化与放大 庄英萍 ，博士，研究员，博导，现任华东理工大学生物工程学院院长，国家生 化工程技术研究中心（上海）主任，“863”生物和医药领域工业生物技术主题专家， 中国微生物学会第十届理事会常务理事，生化过程模型化与控制专业委员会主任委 员，中国化工学会生物化工专业委员会副主任委员。长期从事发酵过程的优化与放 大研究，与团队共同建立了完整的理论、方法与装备，并在数十个品种的工业发酵 产品中成功应用。近年获“国家科技进步二等奖”三项，发表 SCI 论文 100 余篇， 获授权发明专利近 30 项。E-mail：ypzhuang@ 基于多尺度参数相关分析的细胞培养过程 优化与放大 庄英萍，田锡炜，张嗣良 华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室，上海 200237 摘要：细胞大规模培养过程是活体细胞代谢的过程，因此存在着基因、细胞、反应器多尺度相关关系。通过对生 物反应过程中生理代谢特性参数检测，并分析参数的理化相关和生物相关，可以实现多尺度观察与调控。主要介 绍了在生物过程优化与放大研究中，整合分析与细胞生理代谢特性相关的参数变化信息以及反应器流场特性参数 变化信息，从而实现微观与宏观相结合的过程优化方法以及细胞生理和反应器流场特性相结合的过程放大策略。 关键词：多尺度；参数相关分析；微观与宏观代谢；生理与流场特性；优化与放大 DOI: 10.3969/j.issn.1674-0319.2018.01.007 大规模细胞培养过程的对象，可以是微生物、 大规模培养过程的优化与放大、生产出低成本的各 动物、植物等各种细胞的培养过程，而通过细胞大 类产品已成为生物制造领域的主要研究内涵之一。 规模培养过程可以得到细胞菌体、酶、初级或次级 代谢产物、蛋白表达产物等产品，可以生产出人们 1 生物过程多尺度理论与装备 所需要的医药、食品、化工、农业、能源等领域的 各类用品，满足国民经济的发展需求。尤其是在石 细胞大规模培养的生物反应过程中，细胞生命 油和煤炭资源即将耗竭之际，社会经济的主体将会 代谢过程是一个复杂的系统过程：首先微生物菌种 从碳氢化合物（石油和煤炭）经济转变为碳水化合 的基因决定了该代谢过程的基本特性，如顶头孢霉 物（各类糖作为基础原料）经济，因此高效利用可 菌（Cephalosporium Acremonium）主要代谢产物是 再生资源，并解析细胞大规模培养过程中复杂生命 头孢菌素C，这就是基因尺度决定细胞代谢的基本 代谢的主体——细胞生理代谢机理，最终实现细胞 特性；然而反应器的设计与操作条件差异又有可能 改变细胞代谢的特性，同样是上述菌种的代谢过程， 基金项目：国家“863”计划项目（SS2015AA021005），上海市科委 重点项目（15DZ2290500） 代谢调控策略（培养基配方、补料策略等）的变化， 2018. 01（1 月） 生物产业技术 49 万方数据 专 题 会引起最终目标产物产量的差异，这表明，细胞代 上的工业装置。30L 或50L 左右的发酵体积，适于实 谢特性除了受基因信息影响外，还会受到操作条件 验室操作和规划，由此所得到的试验数据可根据参 的影响；而反应器的不同结构会对物质传递造成很 数调整的放大原理，直接放大到300t 以上的工业发 大的差异，最终也会导致代谢产物产量的差异。因 酵罐规模。 此，张嗣良等[1-2] 提出了微生物反应过程存在基因尺 在全参数检测的生物反应器中，除了常规检测 度、细胞尺度、反应器尺度等多尺度多输入、多输 的温度、DO 、pH 、转速等，还配置了一些特殊参