FDA对药物杂质的控制要求内容.pptVIP

原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据 根据原料药生产商提供的药物管理档案中原料药的合成路线，某原料药的生产中使用过以下五种溶剂：丙酮、正己烷、甲苯、乙酸乙酯和四氢呋喃。 研发气相色谱测定方法对该原料药的样品进行分析，检测苯（甲苯中的一种潜在杂质）和以上所列的五种可能的残留溶剂。结果显示，乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷、甲苯和苯（源于甲苯）均未检出。然而，却在样品中检测到了一种未知的有机挥发性杂质。 应用气相色谱-质谱（GC-MS）分析技术分析后确定该未知有机挥发性杂质为亚异丙基丙酮（mesityloxide）。进一步使用亚异丙基丙酮参考标准品对样品中的该杂质进行了定量分析并确定了其含量。 下表总结了该原料药样品的残留溶剂分析结果和所建立的限度。由于未检出乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷、甲苯和苯，加上这些是早期合成阶段所用的溶剂（苯除外，合成中未使用苯），因此认为没有必要在标准中对这些残留溶剂建立控制限度进行常规控制。如果这些残留溶剂出现在原料药中，所采用的气相色谱法将可以检测到它们，并能对其进行定量分析。另外，用不超过1000ppm的限度来分别控制原料药中第三类溶剂丙酮和乙酸乙酯的残留量，此限度低于ICH指南中的允许限度，与供应商的限度也一致，因而是合理的。 原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据 残留溶剂或有机挥发性杂质 己烷 (ppm) 丙酮(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 甲苯(ppm) 苯 (ppm) 四氢呋喃(ppm) 异亚丙基丙酮(ppm) 样品检测结果 (批号) 1112 ND 142 ND ND ND ND 21 1113 ND 182 ND ND ND ND 12 1114 ND 133 ND ND ND ND 30 1115 ND 705 ND ND ND ND 178 1116 ND 696 ND ND ND ND 147 ICH分类 2 3 3 2 1 2 NA ICH限度 290 5000 5000 890 2 720 NA 康乐化学公司限度 NA 5000 5000 NA NA NA NA 民药公司建议的限度 NA 1000 1000 NA NA NA 200 定量限LOQ 15 100 50 40 LOD:0.8 25 2.5 练习-原料药中残留溶剂控制限度的设置和论证 残留溶剂或有机挥发性杂质 二氯甲烷(ppm) 异丙醇IPA(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 四氢呋喃THF (ppm) 样品检测 结果(批号) 1112 78 800 ND ND 1113 89 790 ND ND 1114 90 670 ND ND ICH分类 2 3 3 2 ICH限度 600 5000 5000 720 康乐化学公司限度 600 3000 1000 NA 民药公司建议的限度 定量限LOQ 60 100 50 25 原料药中残留溶剂与有机挥发性杂质的控制及其依据 亚异丙基丙酮(mesityl oxide):是从丙酮经过羟醛缩合反应而产生的一种有机挥发性杂质。 由于USP和ICH都没有对此杂质设定控制限度，其毒理学数据也不完全，建议应用美国FDA在2008年12月出版的产业指导中为基因毒素或可能致癌杂质的限度（1.5微克/日）来设置控制限度。该药的每日最高剂量为10毫克，可认为设置不超过100ppm（0.01%）的限度恰当地控制了该原料药中的这种有机挥发性杂质（参见下面的计算公式） 1.5微克/日 亚异丙基丙酮控制限度=———————————— × 106=150ppm 10毫克/日× 103毫克/毫克 所用的气相色谱分析方法已经过验证，其准确度、精密度、线性、灵敏度、可靠性、耐用性和选择性均适用于这些残留溶剂和有机挥发性杂质的常规检测控制的要求。 原料药与成品药中具有基因毒性和致癌性的杂质 具有基因毒性和致癌性基因毒性的杂质：可以直接与DNA结合或通过影响参与DNA复制的酶，间接地导致DNA损伤。由于快速分裂的细胞在积极合成新的DNA，所以它们对基因毒性（Genotoxic）杂质特别敏感，甚至可能因受损太重而导致凋亡。 欧洲医药局（European Medicine Agency, 简称EMEA，Committee for Medical Products for Human Use, 简称CHMP）在2006年就首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并于2007年1月1日起正式实施。 FDA于2008年12月发表了控制这类杂质的指导原则（草案）。对任何可疑的但未知具体毒理的基因毒性杂质，