课件：护肝药物点评.pptVIP

* * 改善微循环——凯时(前列地尔) 载体靶向药物（脂微球载体制剂） 药物转运系统(DTT) Time 时间性 Site 靶向性 Demand 应答性 脂微球的结构 卵磷脂 前列地尔 软基质油 改善微循环——凯时(前列地尔) 作用： — 改善微循环(双向调节) — 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 — 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 — 抗炎：阻止免疫细胞释放TNF等；抑制Ag-Ab — 利尿排钠 注意点： — 无脏器选择性(副作用大，可合用激素) — 半衰期短(需持续给药) 改善微循环——肝素 类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂 作用： — 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供↑，微细胆管排泄↑ — 其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) 近年认识： — 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 — 新品种：低分子肝素钠(速避凝、栓复欣、吉派啉) 特点：抗Ⅹa因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍 四、改善肝细胞代谢及解毒——还原型谷胱甘肽（GSH） 分子结构： γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 品种： 古拉定 泰特 阿拓莫兰 凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物) 跨膜转运和药代动力学 ? - GT：GSH跨膜转运的关键酶 药动学特点： 快速进入细胞 —— 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 ——15分钟 不影响其它药物的使用 应用背景 吞噬细胞侵润?大量氧自由基?弥散进入肝细胞?损伤生物膜、蛋白质、DNA?肝细胞死亡 氧化应激?吞噬细胞核转录因子Kappa B激活? TNF-?等合成增加?肝细胞损伤 临床应用——急性肝炎 主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤 ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-Re GSH-PX (H2O2) (H2O) 临床应用——慢性活动性肝炎（1） 减轻肝细胞氧化损伤 Kupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 主要致炎因子：自由基和细胞因子(TNF-?等) 作用机制：清除自由基，抑制Kupffer细胞合成过多的细胞因子 临床应用——慢性活动性肝炎（2） 加强肝细胞解毒功能 药物、毒物 氧化、羟化 与GSH结合 肝脏细胞色素 P 代谢酶系 直接结合 小分子结合物 胆汁排出 大分子结合物 降解后肾排出 潜在致癌物 的灭活清除 临床应用——慢性活动性肝炎（3） 加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应 转甲基反应 合成辅酶A 合成肉毒碱 灭活雌激素 转丙胺基反应 合成蛋白质 合成多胺类 合成核糖核酸 临床应用——慢性活动性肝炎（4） 预防肝纤维化 氧化应激?NF-KB激活?Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生 肝细胞损伤 GSH – – 临床应用——慢性活动性肝炎（5） 预防肝细胞癌变 吞噬细胞激活?O2- 、H2O2、HOCl ?邻近细胞长时间DNA损伤?DNA突变几率增加 外源性GSH?细胞内GSH??DNA损伤明显减轻?DNA突变几率降低 临床应用——重型肝炎 对抗内毒素引起的肝细胞损伤 内毒素?细胞色素P450水平? ?氧自由基? 内毒素?激活吞噬细胞NF-KB ?细胞因子? 外源性GSH?肝细胞内GSH ??清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB?显著减轻内毒素肝损 应用体会：尽早——保护未受损的肝细胞 足量——对应于强烈的氧化损伤 多次——持续发挥药效 GSH 临床