长效CCB的药理学解析.ppt

特异性分类 第一代 第二代 第三代 分子长效 （天然） IIa—剂型改良 （人工） IIb—新化合物 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 缓释剂/控释剂 非洛地平 络活喜? 非洛地平 缓释剂 尼莫地平 拉西地平 尼索地平 尼群地平 苯噻氮卓类 地尔硫卓 地尔硫卓 缓释剂 苯烷基胺类 维拉帕米 维拉帕米 缓释剂 参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996 钙拮抗剂的演化发展 * ppt课件 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985 检测40种化合物络活喜胜出 优化之旅 良好的亲脂、亲水性 近100%的生物利用度 30小时的半衰期 理想的血流动力学反应：和缓、持久 第17号化合物:络活喜 * ppt课件 普通片（络活喜）的崩解、溶出示意图 崩解时限： ≤ 15分钟 主要吸收部位：小肠上段 完整的药片 迅速崩解 分散溶出 * ppt课件 缓释片释放示意图 常用技术： 膜控释、骨架控释 (不能掰开) 主要吸收部位： 小肠下段、结肠 缓慢释放，持续20小时以上 * ppt课件 络活喜与缓释/控释片在胃肠道的转运 Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35. 胃排空： 3 – 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输： 8-14 小时 总计传输： 14 – 22 小时 络活喜:小肠上段 缓释/控释片： 小肠下段、结肠 * ppt课件 空肠、结肠解剖 结肠吸收药物的不确定性： 吸收不完全 受胃肠道自身影响：PH值、动力 易与食物发生相互作用 * ppt课件 药代动力学特性 血药浓度 达峰时间(小时) 血浆半衰期 (小时) 生物利用度 (%) 苯磺酸氨氯地平 6-12 35-50 64-80 硝苯地平 - 普通片 0.5 2 34-43 - 缓释片 2 2 34-43 - 控释片 6 2 34-43 非洛地平缓释片 2.5-5 11-16 20 卡托普利 0.5-1.5 2 70-75 依那普利 4 11 40 苯那普利 1.5 21 28-37 Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990 * ppt课件 络活喜控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片 Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 140 130 120 110 90 80 70 65 5 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 血压(mmHg) 一天中的时间点 络活喜 硝苯地平控释片 络活喜：更持久降压 * ppt课件 同等条件下，络活喜T/P比值最高 Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8. 硝苯地平控释片60mg 络活喜10mg 非洛地平缓释片10mg DBP SBP DBP SBP DBP SBP T/P比值 68% 88% 50% 53% 82% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 美国FDA T/ P下限 络活喜：更平稳降压 * ppt课件 主要内容 长效CCB的演化 L、N双通道阻滞 药物相互作用 光学异构体 * ppt课件 关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型 既往研究成果 L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道 最新进展 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道 抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益 抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷 * ppt课件 络活喜同时作用于L、 N、P/Q-型Ca2+通道 络活喜同时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道 硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道 JPET 1999;291:464–473 硝 苯 地 平 络 活 喜 非 洛 地 平 * ppt课件 N-型Ca2+通道的分布 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802 大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放 * ppt课件 抑制N-型Ca2+通道的临床收益①：心血管收益 比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响 同时抑制L