骨形成蛋白受体IA在早期2型糖尿病大鼠视网膜的表达.pdf

兰州大学硕士论文 研究背景 一、骨形成蛋白 骨形成蛋白(Bone morphogeneticproteins，BMPs)又称骨形态发生蛋白， Growth 是转化生长因子一p超家族(TransformingFactor-13superfamily, TGF．ps)中具有多种功能的一种细胞因子，是TGF．p超家族成员中最大的一 类。BMPs通过与骨形成蛋白受体(bone morphogeneticproteinreceptor,BMPR) 相互作用调节多种细胞的增殖、分化、黏附、迁移、凋亡和再生【11。 1．骨形成蛋白的发现 bone 1965年Urist[1】将脱钙骨基质(Demineralizedmatrix，DBM)及其提取 物植入大鼠和兔的皮下或肌肉内，几周后发现植入部位出现异位成骨现象， 于是推测骨基质中有诱导骨增生的活性物质。用蛋白分解酶作用后，这种骨 诱导活性便消失，猜测这种骨诱导物质可能为蛋白质。便把这种活性蛋白命 名为骨形成蛋白。Urist实验的成功使骨诱导理论得到证实，成为骨折修复研 究发展的里程碑。 1988年W撕g【2川等首次报道从牛骨中分离纯化16，18，30kD三种多肽， 命名为BMP-1，-2，-3。Wbz∞y【4l等根据这些多肽的氨基酸序列从人胚胎、 胎脑等cDNA文库中筛选出相应的基因，从而为其余BMPs基因的分离和克 隆奠定了基础。至今，已有40种BMPs成员相继被发现和克隆，并对其生物 学功能及信号转导机制、调控等进行了深入的研究。为BMPs的临床应用奠 定了前提基础。其中几种主要的骨形成蛋白的名称及可能的功能见表1。 表1骨形成蛋白的名称及功能 兰州大学硕士论文 2．骨形成蛋白家族的分类 BMPs属于TGF．p超家族成员，其羧基端氨基酸的排列顺序与其他成员 具有明显的同源性。TGF．p超家族分为四个亚族【5】：转化生长因子一p anddifferentiation 生长分化因子(Growth factors，GDFs)。 骨形成蛋白家族根据结构的不同，又可进一步分为三个亚族：1．BMP-2 和BMP-4(羧基端7个半胱氨酸残基序列92％相同)；2．B砌一3／成骨蛋白； 超家族特有的保守结构，严格上讲不是TGF-Is超家族成员，其功能为水解前 morphogeneficproteins，CDMPs)划归为BMPs家族【刀。 3．骨形成蛋白家族的结构特征 BMPs(除BMP-1外)在他们的羧基端部分包括特征的7个高度保守的 半胱氨酸，其中6个半胱氨酸残基在多肽链内部形成二硫键，1个半胱氨酸 参与肽链间二硫键的形成，使2个多肽链相互连接成二聚体，这种典型的局 knot)。因而将BMPs归于转化生长 部二硫键结构成为半胱氨酸结(cysteine 因子一p超家族【61，并且是转化生长因子一D超家族中最大和增长最快的一个蛋 白家族。 TGF-IS超家族是一大类分泌型细胞分化因子，目前已有50种成员【引。 2 兰州大学硕士论文 BMPs是以大分子前体蛋白合成，包括N．端疏水性引导肽，中间区域的前肽 和C一端成熟肽三部分。BMPs前体蛋白合成后，经糖基化系统等修饰和蛋白 酶水解，及通过肽链间二硫键联结成同源或异源二聚体(例如 f9，101。同源二聚体和／或异源二聚体的存在，使BMPs和其受体相互作用出现 差异性，从而激活了不同信号通路而发挥各种功能[11】。 BMP-1的C端缺乏特征性的7个高度保守的半胱氨酸结构域，不属于 E和Liswl61等两个研究小组独立鉴定BMP—l是一 TOF-p超家族成员。Kesser