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天然药物新药开发的选项与风险控制 天然药物新药开发的选项与风险控制 一．新药开发的类别与风险 二．新药临床前评价的风险控制 三．新药临床研究的风险控制 四．企业规模与新药研发风险控制 一．新药开发的类别与风险 1．二十一世纪新药研发所面临的挑战 2．二十一世纪新药研发可能的突破点 3．新药研发的类别与风险的关系 一．新药开发的类别与风险 在人类与疾病做斗争的实践过程中，由于近代自然科学的飞速发展，特别是生命科学的进展，新药研发已经形成了以靶点为核心的完整的体系。特别是随着后基因组学时代的到来，人类对疾病的发生和发展将会有越来越深刻越本质的认识。人类认识疾病将从整体器官、细胞水平、分子水平到基因调控水平。可以预言：在不远的将来，人类将有可能随着对疾病发生和发展最本质的认识，找到治疗类似肿瘤、糖尿病、老年性痴呆等这些衰老性疾病更有效的治疗途径和药物。 １．二十一世纪新药研发所面临的挑战 抗生素的发现使人们对药物寄予厚望。人类战胜感染性疾病所取得的极大成功使人们滋生了药物是万能的、是可以打败所有疾病的想法。但是近百年来治疗学实践的结果却不得不让人们重新审视药物的作用，请看以下事实： 　　　（１）人类花巨资研发的肿瘤化疗药物对肿瘤患者的生存时间到底是延长还是缩短？其致命的对造血系统和免疫功能损伤的副作用和其对肿瘤细胞生长的抑制作用比较起来，到底是利大于弊还是弊大于利？ 　（２）欧美发达国家的一些肿瘤患者，宁可相信传统药物和气功，也拒绝使用化疗药物，这是为什么？ 　（３）以细胞毒为指标的化疗药物筛选手段与肿瘤的发生与发展的本质到底有多大距离？ 　（４）AD重要的治疗途径之一：胆碱酯酶抑剂，仅是对AD患者治表的药物。其临床有效率与安慰剂比较分别为30%和10%左右。其有效率较安慰剂仅高出20%左右． 　（５）抗生素的耐药性问题已日趋严重。有专家预言：百年后，人类可能会面临感染性疾病无药可治的局面。 　（６）内毒素为感染性疾病导致严重炎症反应直至死亡更直接的罪魁祸首，但目前却无有效药物对抗。 　（７）病毒是较细菌更为可怕和危害更大的病原微生物，包括艾滋病、SARS在内的对人类威胁极大的传染病尚缺乏有效药物。 　（８）化学药物的毒副作用越来越严重，甚至慢性疾病患者不得不在要么忍受病痛的折磨，要么忍受药物的毒副作用之间选择。 　　综上所述可以看出：二十一世纪的新药研发面临更大的挑战，人类需要对疾病的发生发展有着更本质更深刻的认识。寻找更有效的治疗途径，这将是新药研发不竭的源泉。 2．二十一世纪新药研发可能的突破点 　（１）寻找疾病的发生与发展更加本质的靶点：将某些疾病的治疗从“治标”向“治本”过渡，由“治疗”向“治愈”过渡。灭电火要先切断电源，灭煤火要先切断气源，治病也是同样道理。 　（２）寻找疾病的多靶点治疗方式：现实表明：人体疾病的发生与发展不是单一靶点模式，而是生物网络模式。对于一个已经失衡的网络，多点牵动较单点牵动更为有效、更加有可能使其复衡、对机体的损伤也会更小。鸡尾酒疗法对治疗艾滋病的成功和中药复方对某些衰老性疾病的疗效已是不争的事实。以“靶点”为基础的复方研究应当加强。 　（３）在新药筛选过程中应特别关注备选药物的靶点选择性。例如：对于肿瘤药物的筛选，应当关注的是对正常细胞生长抑制的IC50值与对肿瘤细胞生长抑制的IC50的比值。比值越大，意味着选择性越好。而不应仅仅关注对肿瘤细胞生长抑制的IC50值。而对于非治肿瘤的药物，对正常细胞的生长抑制的IC50值应尽可能的大。这一点可作为评价备选药物毒副作用大小的粗略标志。临床实践表明：三萜皂苷作为注射剂使用，大多有严重的血管刺激性和严重的静脉炎反应。特别是含酯基的皂苷，血管破坏性更为严重，甚至导致静脉坏死。而这些皂苷大多有细胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更强。例如：土贝母皂苷； 　（４）应更多关注人体内源物质和天然产物及其衍生物及体内代谢产物的开发。经验表明：纯化学合成小分子物质对人体带来严重毒性的几率要高于内源性物质和天然产物。可以认为，人类进化和基因谱形成过程中对内源性物质和天然产物都有一定的认知度。而对于人工合成的非上帝造的化学物质，人体对它是完全陌生的。对于完全陌生的不速之客，人体不知道如何处理它。 　（５）加大给药系统的研究。围绕提高药物的生物利用度、平稳的血药浓度和优良的药物代谢参数、给药的靶向性三个方面去努力，最终达到以最小剂量的给药达到治疗效果，以回避可能产生的毒副作用。 3．新药研发的类别与风险的关系 近代创新药物研究的一般程序 3．1 新药研发风险的构成因素： （1）药物的有效性：包括治标还是治