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第七章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergics and Anticholinergic Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂） 一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)  胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱） 第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱 乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-----内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解 1、完全拟胆碱药 M+N作用 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 3、M胆碱药 M样作用 硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品） 化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性； 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解 作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压 临床：治疗原发性青光眼 二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大 具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢 溴新斯的明 化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解 代谢：酯水解产物---溴化3-羟基苯基三甲铵 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留 氢溴酸加兰他敏 治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆 （二）、 不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯） 胆碱酯酶磷酰化 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）  和胆碱 酯酶复能药（解毒） 碘解磷定 碘化2-[（羟亚氨基）甲基]-1-甲基吡啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH4~5最稳定 显色：碘化铋钾，红棕色沉淀 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统） 第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂 （抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂 （全麻辅助药）三、M受体阻断剂 一、M胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱 硫酸阿托品 结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯； 溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性 稳定性：加热稳定；碱条件分解 旋光性： 3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）； 药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化 茄科植物曼佗罗提取生物碱 阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.5—4.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂 莨菪酸特征反应 Vitali反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味 作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳 毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基； 茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物 作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒，感染性休克 丁溴东莨菪碱 化学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（?-羟甲基苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基； 白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛 临床：各种病